一、孕酮拮抗剂—米非司酮的研究进展（论文文献综述）
高媛[1]（2021）在《米非司酮早期药物流产疗效与患者催产素受体基因多态性和血药浓度的关联研究》文中指出【目的】研究米非司酮早期药物流产疗效与其转运蛋白（MDR1 C3435T、C1236T、G2677T/A）、代谢酶细胞色素P450（CYP3A4*1B）及相关受体（孕激素受体PGR、雌激素受体ESR1、催产素受体OXTR）基因多态性、米非司酮及其活性代谢物N-去甲基米非司酮血药浓度的相关性,以期更精确的选择药物及其剂量,提高疗效,减少不良反应的发生,实现米非司酮“用药个体化”。【方法】纳入132例采用米非司酮和米索前列醇联合治疗方案的早期药物流产患者,聚合酶链反应（PCR）和Mass ARRAY分子量阵列技术对MDR1 C3435T、MDR1 C1236T、MDR1 G2677T/A、CYP3A4*1B、PGR、ESR1及OXTR进行单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism,SNP）分型,液相色谱/串联质谱法（LC-MS/MS）测定米非司酮及其活性代谢物N-去甲基米非司酮的血药浓度,观察药物流产的疗效及不良反应发生率,分析药物疗效与SNP、血药浓度之间的关联性。【结果】1.米非司酮联合米索前列醇治疗早期药物流产的成功率为81.06%,不良反应发生率为90.91%。药物流产失败与患者的孕囊直径、子宫位置、剖宫史及流产史明显相关;不良反应的发生与患者的体重、孕史和剖宫史明显相关。药物流产成功组和存在不良反应组的患者米非司酮及其活性代谢物N-去甲基化米非司酮的血药浓度剂量比（C/D）明显高于药物流产失败组和无不良反应组（P<0.05）。2.患者MDR1 3435C→T,MDR1 1236 C→T,MDR1 2677G→T/A CYP3A4 C→T,CYP3A4*1B C→T,PGR（rs1042838）C→A,PGR（rs10895068）C→T,ESR1 G→A,OXTR（rs2254298）G→A,OXTR（rs2228485）G→A,OXTR（rs237911）G→A,OXTR（rs53576）A→G的基因突变频率分别为31.82%、61.74%、48.11%、31.44%、97.35%、1.14%、0、26.14%、69.32%、72.73%、73.11%和70.83%。3.携带OXTR（rs2254298）突变型等位基因A,OXTR（rs2228485）突变型等位基因A,OXTR（rs237911）突变型等位基因A和OXTR（rs53576）突变型等位基因G显着增加早期药物流产患者流产失败的风险（P<0.05）。携带MDR1 C3435T突变型等位基因T,MDR1 G2677T/A/A突变型等位基因T/A,OXTR（rs2254298）突变型等位基因A,OXTR（rs2228485）突变型等位基因A,OXTR（rs237911）突变型等位基因A和OXTR（rs53576）突变型等位基因G显着增加早期药物流产患者发生不良反应的风险（P<0.05）。4.MDR1 G2677T/A中野生型（GG）基因组患者的血药浓度剂量比（C/D）明显高于突变型基因组（P<0.05）,CYP3A4 C>T中野生型（CC）基因组患者血药浓度剂量比（C/D）明显高于突变型基因组（CT+TT）（P<0.05）。【结论】1.OXTR（rs2254298 G>A）,OXTR（rs2228485 G>A）,OXTR（rs237911G>A）和OXTR（rs53576 A>G）基因突变可增加米非司酮早期药物流产失败率和不良反应发生率。2.MDR1 C1236T（C>T）和MDR1 G2677T/A（G>T/A）基因突变可增加米非司酮早期药物流产过程中不良反应的发生率。3.米非司酮及其活性代谢物N-去甲基米非司酮的血药浓度剂量比与早期药物流产的疗效及不良反应有关。4.MDR1 G2677T/A（G>T/A）基因突变能够降低体内米非司酮及其活性代谢物N-去甲基米非司酮的血药浓度,CYP3A4（C>T）基因突变能够显着降低米非司酮的血药浓度剂量比,从而影响其疗效。
陈婷婷[2]（2021）在《稽留流产临床分布特征及影响药物治疗结局的因素分析》文中研究指明目的 探讨稽留流产患者的临床分布特征及影响药物流产结局的因素,指导临床预防及诊疗工作。方法 选取我院184名稽留流产患者,分析其年龄、身体质量指数、妊娠次数、流产史、子宫结构等临床分布特征,予米非司酮联合米索前列醇药物排胎,联合排胎情况及24-48小时内复查妇科彩超结果评估药物流产效果,分析影响药物治疗结局的因素。结果 育龄期妇女各个年龄段均存在稽留流产者（16-43岁）,部分患者（39.1%）首次妊娠即经历稽留流产;与正常妊娠早期人工流产者（5.7%）相比稽留流产患者子宫解剖结构异常率（18.5%）高,主要表现在子宫肌瘤、子宫不全纵隔、宫腔粘连带。稽留流产患者药物治疗后完全流产率为37%,不完全流产及无效率为63%。多因素回归分析中妊娠次数、腹痛症状及保胎史是药物流产结局的独立影响因素;单因素分析显示年龄≤35岁、首次妊娠、无流产史、无剖宫产史者、胚胎实际大小<9周者拥有较高的完全流产率,且P小于0.05,差异有统计学意义;停经时间≤84天、有腹痛或（和）阴道出血等临床症状、无保胎经历者其药物流产成功率略高,但P>0.05,差异无统计学意义。结论 稽留流产发生于育龄期各个年龄段,首次妊娠即拥有较高稽留流产率,重视对育龄期女性疾病宣教及筛查,提供优生优育指导。妊娠合并子宫解剖结构异常者稽留流产发生率较高。对于稽留流产患者实施药物治疗前应进行充分评估,选择好适应症。对于年龄>35岁、多次妊娠、流产、剖宫产、本次妊娠保胎史、胚胎大于9周稽留流产患者,谨慎选择药物治疗,严密复查,及时予清宫术或宫腔镜手术等补充治疗。
吴欢[3]（2019）在《孕酮对HEV感染细胞Ⅰ型IFN信号通路作用机制的研究》文中指出目的:本研究旨在探讨孕酮对戊型肝炎病毒（HEV）感染细胞中Ⅰ型IFN信号通路的机制的影响,为孕妇感染戊型肝炎的临床治疗和预防控制提供理论基础。方法:HEV感染A549细胞后,荧光定量PCR检测HEV。细胞感染模型建立成功后,用不同剂量孕酮（PG）、米非司酮（MF）和干扰素ɑ（IFN-ɑ）单独或联合处理模型细胞,以未加药物处理的模型细胞和未感染病毒A549细胞为对照,采用Western-blotting检测不同组细胞JAK-STAT信号通路中磷酸化蛋白质酪氨酸激酶（Jak1）、磷酸化酪氨酸蛋白（Tyk2）、信号传导转录激活因子1（Stat2）、信号传导转录激活因子（Stat2）磷酸化水平及黏病毒抗性蛋白1（MX1）、蛋白激酶（PKR）、2,5寡腺苷酸合成酶1（OAS1）蛋白表达水平。结果:1.HEV感染A549细胞后,提取细胞内RNA,进行荧光定量PCR,结果显示在溶解温度Tm=80℃处呈现特异的峰值,没有引物二聚体和非特异性产物,经测序结果提示模型建立成功。2.模型组磷酸化Jak1蛋白表达上调（vs空白对照组,P<0.001）;IFN-ɑ干预可引起磷酸化Jak1蛋白表达下调（vs空白对照组,P<0.001）;仅用200ng/ml PG干预,磷酸化Jak1蛋白表达下调（vs空白对照组,P<0.001）;不同浓度的PG（50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml）和IFN-ɑ处理,100ng/ml和200ng/ml PG组磷酸化Jak1蛋白的表达水平最高（vs空白对照组,P<0.001;vs空白对照组,P<0.001）。MF和PG共同干预组与相同浓度PG干预组相比,磷酸化Jak1蛋白的表达水平差异没有统计学意义。3.与空白对照组相比,模型组磷酸化Tyk2蛋白表达的上调（P<0.001）;用IFN-ɑ干预HEV-A549细胞,可引起磷酸化Tyk2蛋白表达上调（vs空白对照组,P<0.001）;仅用200ng/ml PG干预,磷酸化Tyk2蛋白表达水平低于模型组（P<0.001）但高于空白对照组水平（P<0.001）;用不同浓度的PG（50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml）和IFN-ɑ处理HEV-A549细胞,干预组3的表达水平高于其他组（vs干预组2,P<0.001;vs干预组4,P<0.001;vs干预组5,P<0.001）。PG可能通过PG受体PR之外的受体结合或者作用,对磷酸化Tyk2蛋白的表达产生影响。4.构建HEV细胞感染模型前后磷酸化Stat1蛋白表达水平差异没有统计学意义（模型组vs空白对照组,P=0.501）;用IFN-ɑ干预HEV-A549细胞,磷酸化Stat1蛋白表达上调（vs空白对照组,P<0.001）;仅用200ng/ml PG磷酸化Stat1蛋白表达水平高于模型组（P=0.021）和空白对照组水平（P=0.005）;用不同浓度的PG（50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml）和IFN-ɑ处理HEV-A549细胞,200ng/ml PG组的磷酸化Stat1蛋白表达水平都高于其他PG浓度组（vs干预组2,P<0.001;vs干预组3,P<0.001;vs干预组5,P<0.001）。孕酮可能通过孕酮受体PR之外的受体结合或者作用,对磷酸化Stat1蛋白的表达产生影响。5.构建HEV细胞感染模型前后磷酸化Stat2蛋白未表达,用IFN-ɑ干预后,可诱导磷酸化Stat2蛋白表达;干预组6,用PG干预,同样可诱导磷酸化Stat2蛋白表达;200ng/ml PG组的磷酸化Stat2蛋白表达水平高于其他PG浓度组（vs干预组2,P<0.001;vs干预组3,P<0.001;vs干预组5,P<0.001）。PG可能通过PG受体PR之外的受体结合或者作用,对磷酸化Stat2蛋白的表达产生影响。6.MX1蛋白的表达结果与磷酸化Stat2蛋白表达相似,HEV感染A549细胞后,用IFN-ɑ干预,可诱导MX1蛋白表达;用不同浓度的PG处理,干预组3的MX1蛋白表达水平高于组1（P=0.001）且高于其他浓度组（vs干预组2,P<0.001;vs干预组4,P=0.26;vs干预组5,P<0.001）;PG可能通过PG受体PR之外的受体结合或者作用,PG对磷酸化MX1蛋白的表达产生影响。7.构建细胞感染模型后PKR蛋白表达水平上调（vs空白对照组,P=0.013）;用IFN-ɑ干预细胞感染模型,同样上调PKR蛋白的表达（vs空白对照组,P<0.001）;用不同浓度的PG（50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml）和IFN-ɑ处理,100ng/ml和200ng/ml PG组的PKR蛋白表达水平差异没有统计学意义（P=0.596）,但都高于其他PG浓度组（vs干预组2,P<0.001;vs干预组5,P<0.001）;PG可能通过PG受体PR之外的受体结合或者作用,对磷酸化PKR蛋白的表达上调。8.构建细胞感染模型后对OAS1蛋白表达没有影响（vs空白对照组,P=1.000）;HEV感染后,用不同浓度的PG（50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml、400ng/ml）和IFN-ɑ处理,100ng/ml PG高于其他PG浓度组（vs干预组2,P=0.005;vs干预组4,P<0.001;vs干预组5,P<0.001）;PG可能通过PG受体PR之外的受体结合或者作用,磷酸化OAS1蛋白的表达上调。结论:1.HEV感染对A549细胞中Ⅰ型IFN信号通路有影响,可以上调PKR、磷酸化Tyk2、磷酸化Jak1蛋白表达水平,对磷酸化Stat1、OAS1蛋白的表达没有影响,单独的HEV感染不能诱导磷酸化Stat2、MX1蛋白的表达。2.PG、IFN、HEV三者之间可能相互作用,不同浓度干预,100ng/ml和200ng/ml孕酮组通路蛋白水平较高;50ng/ml和400ng/ml孕酮组蛋白水平较低;孕酮可能与孕酮受体以外的其他受体结合或作用,下调磷酸化Tyk2、磷酸化Stat2、MX1、PKR、OAS1蛋白的表达水平。
禹小波[4]（2016）在《孕卵着床与肿瘤细胞粘附的相似性：避孕药的肿瘤转移预防机制研究》文中研究表明目的:据文献报道长期服用口服避孕药物可以降低患肿瘤的风险,同时对循环系统疾病也有疗效,而肿瘤细胞与内皮细胞粘附过程与孕卵着床生理过程有诸多相似之处。本课题通过建立孕卵着床,肿瘤细胞与内皮细胞粘附的体外模型来比较两个生物系统的相似性,通过比较雌二醇与孕酮联合作用对两个系统的调节作用,建立避孕药物用于预防肿瘤肿瘤转移的药理机制基础。方法:通过流式细胞仪检测对比孕卵着床、肿瘤细胞与内皮细胞粘附两个系统表面粘附分子表达的相似性;通过MTT实验方法分析比较避孕药对两个生物系统细胞增殖抑制作用相似性;通过划痕实验分析比较雌二醇与孕酮联合作用、避孕药对肿瘤细胞及孕卵迁移的影响;通过粘附实验分析比较避孕药对肿瘤细胞与内皮细胞/基质粘附,孕卵着床,孕卵与基质粘附作用的影响;通过流式细胞术、qRT-PCR、Western Blot分析比较雌二醇与孕酮联合作用及避孕药对两个系统细胞粘附分子、MMPs、TIMPs调节作用。结果:肿瘤细胞与内皮细胞粘附、孕卵着床两个系统表面粘附分子表达具有相似性。脐静脉内皮细胞与子宫内膜上皮细胞均高表达integrinβ1,α3,α5,α6,ICAM-1,乳腺癌细胞与孕卵均高表达 CD47,EpCAM,E-cadherin,integrinβ1,α5,α6,sLex。雌二醇与孕酮联合作用对两个系统的调节作用也表现出诸多相似之处,其联合作用促进孕卵着床,同时促进肿瘤细胞与内皮细胞粘附,通过升高孕卵integrinα5β1与MMPs的表达量而促进其迁移、侵袭及粘附能力,同时也通过升高乳腺癌细胞integrinα5β1与MMPs表达量而促进其迁移、侵袭及粘附能力。避孕药物米非司酮、美她司酮抑制了孕卵着床,同时抑制了乳腺癌细胞与内皮细胞的粘附,通过抑制孕卵sLex,MMPs表达而抑制其迁移、侵袭及粘附能力,同时通过抑制乳腺癌细胞sLex与MMPs表达而抑制其迁移、侵袭及粘附能力。结论:实验结果表明,孕卵着床、乳腺癌细胞与内皮细胞粘附两个生物系统在粘附分子的表达上有诸多相似,同时生理浓度的雌二醇与孕酮的联合作用对两个系统粘附、侵袭以及迁移的调节作用亦有诸多共同点。传统紧急避孕药物米非司酮、美她司酮在低浓度抑制着床的同时,亦可抑制乳腺癌细胞与内皮细胞粘附以及侵袭作用,最终可以通过避孕药解决肿瘤患者手术后肿瘤的转移问题。
肖莹莹[5]（2016）在《米非司酮和美她司酮药动学性别差异及美她司酮相应机制的研究》文中认为目的:米非司酮（RU486）是一种全球广泛使用的口服避孕药,其潜在的抗癌作用正逐渐引起广泛关注。我们首次创新性地研究发现,米非司酮的主要活性代谢产物美她司酮具有预防肿瘤转移的作用,将有望成为预防肿瘤转移的新型药物。本实验主要研究美她司酮及其母体药物米非司酮在大鼠和比格犬体内药物动力学性别差异并探讨美她司酮存在性别差异的机制。方法:建立测定大鼠血浆、比格犬血浆、肝微粒体中美她司酮和米非司酮浓度的UPLC-MS/MS定量分析方法。通过给予雌、雄性大鼠灌胃22.5、45、90mg/kg和静脉注射10 mg/kg,以及给予雌、雄性比格犬灌胃5.62、11.25、22.5 mg/kg美她司酮和米非司酮,获得不同时间点的血药浓度,利用非房室模型分析两药物在雄、雌动物体内药动学参数,计算大鼠口服给药的生物利用度。通过体外肝微粒体代谢稳定性实验,考察6、9、13.5 μ美她司酮在雄、雌大鼠肝微粒体中代谢的速度。通过化学抑制剂试验和CYP450重组酶温孵试验,检测一定时间后9μM美她司酮在体系中代谢的剩余量,以寻找代谢它的CYP450酶亚型。结果:建立了具有准确度高、灵敏度强的米非司酮和美她司酮UPLC-MS/MS检测方法。美她司酮和米非司酮在雄、雌大鼠体内吸收分布的快、消除缓慢,在雄性大鼠体内AUC（0-t）与剂量间呈良好线性关系,雌性大鼠体内血药浓度显着高于雄性大鼠,生物利用度（F）、Cmax、AUC（0-t）、Vd和CL也有显着性的差异;美她司酮和米非司酮在雄、雌比格犬体内Cmax、AUC（0-t）、Vd和CL存在性别差异,AUC（0-t）与剂量间基本呈线性关系,同大鼠体内药动学结果相符合,不存在种属差异。美她司酮在雄、雌大鼠肝微粒体中代谢稳定性较高,并且雄性代谢速率快于雌性。在体外CYP450酶亚型筛选实验中,α-萘黄酮（CYP1A2抑制剂）和酮康唑（CYP3A4抑制剂）能显着抑制美她司酮的生物转化,参与美她司酮代谢的主要 CYP450 酶亚型是 CYP1A2、CYP3A4。结论:米非司酮和美她司酮在大鼠和比格犬体内的药动学特性均有显着的性别差异,CYP1A2、CYP3A4是代谢美她司酮的主要酶亚型。雄、雌大鼠肝微粒体中CYP1A2和CYP3A4活性的差异是引起美她司酮药动学存在性别差异的原因。
王继闯[6]（2015）在《美她司酮的合成、药动学及其干预肿瘤转移过程的药理学研究》文中进行了进一步梳理目的:在循环肿瘤细胞、肿瘤转移途径与理论、安全口服避孕药的长期使用及其显着降低肿瘤发生率的重大专项研究等领域,都出现了许多新的发现和认知,从而孕育着在预防肿瘤转移方面产生跨学科重大突破的可能性。我们假设口服避孕药米非司酮的主要代谢产物—美她司酮为预防肿瘤转移的候选药物。本文重点考察美她司酮的合成、药动学以及干预肿瘤细胞转移作用,并从分子和细胞药理学的角度阐明美她司酮干预的分子靶点,以探索一条可安全有效、长期地预防肿瘤转移的创新途径。方法:以米非司酮为起始化合物,优化合成方法并制备美她司酮;通过熔点、紫外、红外、核磁和质谱对其结构进行确证;建立UPLC-MS/MS法测定美她司酮含量并研究其体内药动学;小鼠长期灌胃给药研究药物的长毒作用;利用MTT比色法和集落形成干预法考察美她司酮对多种肿瘤细胞的抗增殖作用;应用普通倒置显微镜、DAPI染色、PI单染标记、AnnexinV-PE/7-AAD双染标记、DiOC6（3）染色,显微观察/流式细胞仪检测分析细胞凋亡情况;采用划痕、Transwell、MTT等方法体外研究美她司酮的抗迁移、抗侵袭、抗粘附作用;借助流式细胞仪、蛋白免疫印迹、RT-PCR等方法探讨其抗转移的作用机制;在CT26、B16F10的两种小鼠转移模型中验证美她司酮对肿瘤细胞转移的抑制作用。结果:优化制备方法并成功合成出美她司酮,收率高达80%以上;其结构经熔点分析和四大波谱分析得以确证;纯度>98%。MTT比色法证实美她司酮对多种肿瘤细胞均具有抗增殖作用（IC5o=57.4±4.3～98.5±4.2μM）,且比米非司酮的细胞毒作用低（IC5o=33.7±3.8～68.5±1.8 μM）。经美她司酮（0-80 μM）作用后的HT-29/B16F10细胞,出现凋亡细胞形态学的改变;流式细胞仪分析,美她司酮促使线粒体膜电位下降、细胞凋亡/坏死并阻滞细胞周期于G0/G1期;细胞集落形成受到极显着性抑制（P<0.01）。药代动力学研究发现美她司酮在大鼠体内的药动学有性别差异。美她司酮（0-40μM）干预HT-29细胞与HUVECs的粘附,主要抑制 ICAM-1、E-slectin、Sialyl-Lewisx 及 Integrinβ1 的表达;并在 BALB/c 小鼠转移模型中,50 mg/kg剂量可有效的抑制结肠癌CT26细胞的肺转移。美她司酮（0-40 μM）干预B16F10细胞与FN的粘附,主要抑制Integrin α4的表达;抑制细胞的迁移、侵袭,主要是与MMP-2的表达有关,在C57BL/6小鼠转移模型中,2.5-50 mg/kg剂量可有效抑制黑色素瘤B16F10细胞的肺转移。小鼠长期给药（≤50 mg/kg）无显着毒副作用。结论:从药物化学、药动学、毒理学、药理学的角度综合性对比研究美她司酮和米非司酮,证明美她司酮具有较低毒性,可长期服用;美她司酮干预细胞表面相关粘附分子的表达,在体内、外均具有抗肿瘤细胞转移作用;该药有望成为一种预防肿瘤转移的药物,这开辟了一条新的预防肿瘤转移的研发领域。
李剑英[7]（2014）在《米非司酮联合米索前列醇与米索前列醇在清宫术中的疗效比较》文中进行了进一步梳理目的比较米非司酮联合米索前列醇与单用米索前列醇在过期流产清宫术中的疗效。方法选自浙江省湖州市计划生育站2010年4月至2011年8月间收治的胚胎停止发育患者70例,随机分为研究组（38例）和对照组（32例）。研究组给予口服米非司酮50 mg,每12 h一次,共服3次,第3天清宫术前2 h口服米索前列醇600μg,后行清宫术;对照组术前2 h给予米索前列醇600μg,后行清宫术。结果研究组完全流产36例,不全流产2例,无流产失败;对照组完全流产29例,不全流产2例,流产失败1例。两组的完全流产率比较无显着差异（P>0.05）。研究组术后持续阴道出血时间短于对照组（x2=4.12,P<0.05）;术后阴道的出血量少于对照组（x2=5.30,P<0.05）;不良反应的发生率低于对照组（x2=5.61,P<0.05）。结论米非司酮联合米索前列醇后行清宫术与单独应用米索前列醇清宫对过期流产的疗效相当,但联合给药能够有效减少阴道的出血时间及出血量,且发生不良反应较少。
王树松[8]（2012）在《米非司酮科研过程的回顾——对生殖健康进行转化医学研究的启示》文中认为通过对米非司酮终止意外妊娠的基础研究和临床应用的回顾,分析生殖健康科研的一些特点,从面临的重大科技问题出发,实施转化医学研究,加强基础与临床的结合,建立科技创新团队,推进科研基地建设,提高生殖健康的科技水平。
朱春芳[9]（2011）在《米非司酮在妇产科的临床应用》文中认为米非司酮（Mifepristone）又名息隐,是法国Roussel-Uclaf公司于20世纪80年代初期推出的抗孕酮的甾体药物。米非司酮的化学结构中由于第11位的[4-（N,N-二甲基氨基）]苯基基团的特点,在与孕酮竞争受体时占优势而成为孕酮拮抗剂,其本身并无孕酮活性。它的研制成功是抗生育药物领域的重大进展。1985年首次证实米非司酮配伍前列腺素可有效终止早孕,使药物终止早期妊娠替代手术治疗成为现实。随着目前研究的深入,米非司酮在妇产科领域中得到了相
张钰[10]（2010）在《复发性流产的病因分析及其与趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达异常的研究》文中研究指明复发性流产（Recurrent Spontaeous Abortion, RSA）是指连续发生2次或2次以上的自然流产,发病率约占育龄夫妇的5%。RSA的病因复杂,排除临床上可查出的病因,仍有近1/2的RSA患者的病因未明,称为不明原因复发性流产（Unexplained recurrent spontaneous abortion URSA）,是临床上难治性的不育症。第一部分反复性自然流产病因分析目的：探讨RSA患者的临床病因。方法：对74对RSA夫妇进行规范化病因筛查,包括夫妇染色体核型分析、生殖道解剖结构检查、内分泌激素检查、生殖道感染因素检查以及自身免疫抗体检测,以分析RSA的病因、建立RSA病因筛查的临床路径。结果：在74对RSA夫妇中,染色体异常6例,占8.1%；生殖道解剖异常4例,占5.4%；内分泌异常13例,占17.6%；生殖道感染5例,占6.8%；免疫异常46例,占62.1%,其中自身免疫异常14例,占18.9%；同种免疫异常（不明原因）32例,占43.2%。结论：RSA病因复杂,包括染色体异常,生殖道解剖结构异常,内分泌代谢异常,生殖道感染,免疫异常等因素。免疫因素在RSA的病因中占重要地位,免疫异常中约有2/3原因不明,临床上称为URSA。病因学的探讨以及针对病因进行预防性治疗是防治RSA的关键。第二部分趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达异常与URSA发病的关系目的：探讨URSA患者绒毛、蜕膜基质细胞衍生因子（CXCL12）、单核细胞趋化蛋白-1（CCL2）、调节活化正常T细胞表达和分泌的因子（RANTES）-mRNA表达异常和血清CXCL12、CCL2、RANTES水平变化与URSA发病的关系。方法：收集URSA患者26例（URSA组）和正常早孕妇女30例（对照组）的绒毛、蜕膜和血清标本,应用实时荧光PCR方法检测两组绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA的表达,应用ELISA方法检测两组血清CXCL12、CCL2、RANTES的蛋白含量。结果：1)人早孕绒毛、蜕膜组织均有趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA表达。2)URSA组绒毛、蜕膜组织CXCL12-mRNA的表达量为（0.46±0.15,0.35±0.13）,均较对照组（1.79±0.82,0.81±0.21）显着降低（P<0.01）：CCL2-mRNA的表达量为（1.99±0.35,2.77±0.61）,均较对照组（1.42±0.28,1.90±0.85）显着升高（P<0.01）；RANTES-mRNA的表达量为（1.40±0.25,2.25±0.33）,均较对照组（0.94±0.22,1.45±0.20）显着升高（P<0.01）。3)URSA组血清CXCL12的蛋白含量为（94.52±29.23pg/ml）,对照组为（268.13+26.36pg/ml）,两组相比,差异有显着性（P<0.01）；CCL2的蛋白含量为（83.34±10.61pg/ml）,对照组为（59.41±9.70pg/ml）,两组相比,差异有显着性（P<0.01）；RANTES的蛋白含量为（117.29±18.67pg/ml）,对照组为（79.88±12.54pg/ml）,两组相比,差异有显着性（P<0.01）。4)两组血清CXCL12值与绒毛、蜕膜CXCL12-mRNA表达量呈正相关,相关系数分别为0.723,0.604（P均<0.01）；CCL2值与绒毛、蜕膜CCL2-mRNA表达量呈正相关,相关系数分别为0.595,0.655（P均<0.01）；RANTES值与绒毛、蜕膜RANTES-mRNA表达量呈正相关,相关系数分别为0.482,0.675（P均<0.01）。结论：CXCL12、CCL2、RANTES表达于人早孕绒毛和蜕膜组织中,参与母胎界面绒毛滋养细胞和蜕膜免疫活性细胞功能的调控；绒毛、蜕膜组织CXCL12低表达,CCL2、RANTES高表达与URSA的发病机制有关；血清CXCL12、CCL2、RANTES在胚胎停育的早期诊断中具有重要的临床意义。第三部分：米非司酮对早孕绒毛、蜕膜趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达的影响目的：探讨孕激素受体拮抗剂米非司酮对早孕绒毛、蜕膜组织趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达的影响。方法：收集服用米非司酮48小时后清宫的正常早孕妇女30例（米非司酮组）的绒毛、蜕膜标本,应用实时荧光PCR方法检测米非司酮组绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA的表达,并与对照组比较。结果：米非司酮组绒毛、蜕膜组织CXCL12-mRNA的表达量为（0.59±0.22,0.42±0.17）,均较对照组显着降低（P<0.01）；CCL2-mRNA的表达量值为（1.84±0.35,3.01±0.62）,均较对照组显着升高（P<0.01）；RANTES-mRNA的表达量为（1.33±0.22,2.17±0.49）,均较对照组显着升高（P<0.01）。结论：米非司酮通过影响早孕绒毛、蜕膜趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA的表达,破坏母胎界面免疫耐受机制而发挥其抗早孕作用。
二、孕酮拮抗剂—米非司酮的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、孕酮拮抗剂—米非司酮的研究进展（论文提纲范文）
（1）米非司酮早期药物流产疗效与患者催产素受体基因多态性和血药浓度的关联研究（论文提纲范文）
| 附录A |
| 英文缩略词 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1.仪器 |
| 2.试剂 |
| 3.方法 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.2 入选标准 |
| 3.3 排除标准 |
| 3.4 给药方案 |
| 3.5 血标本的采集、处理和贮存 |
| 3.6 基因型检测 |
| 3.7 血药浓度的测定 |
| 3.8 疗效评判 |
| 3.9 统计学分析 |
| 结果 |
| 1.研究对象的基本信息 |
| 2.药物相关基因多态性 |
| 2.1 药物转运蛋白基因多态性 |
| 2.2 药物代谢酶基因多态性 |
| 2.3 药物相关受体基因多态性 |
| 2.4 血药浓度 |
| 2.5 多因素分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| References |
| 综述 基因多态性影响米非司酮终止早期妊娠的研究进展 |
| References |
| 致谢 |
（2）稽留流产临床分布特征及影响药物治疗结局的因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 前言 |
| 第二章 资料与方法 |
| 1.1 资料来源 |
| 1.2 用药方式 |
| 1.3 流产结局判断标准 |
| 1.4 统计学处理 |
| 第三章 结果 |
| 1. 稽留流产患者的分布特征 |
| 2. 稽留流产患者药物流产结局分布 |
| 第四章 讨论 |
| 1. 稽留流产发病相关因素讨论 |
| 2. 稽留流产患者药物流产效果影响因素 |
| 第五章 结论 |
| 第六章 不足和展望 |
| 参考文献 |
| 综述 稽留流产病因及诊疗的相关进展 |
| 参考文献 |
| 中英文对照表 |
| 致谢 |
（3）孕酮对HEV感染细胞Ⅰ型IFN信号通路作用机制的研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 研究资料与方法 |
| 1 材料与试剂 |
| 1.1 细胞和病毒 |
| 1.2 主要试剂与仪器 |
| 1.3 主要试剂的配置 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 细胞的复苏 |
| 2.2 A549 细胞的传代 |
| 2.3 A549 细胞的冻存 |
| 2.4 HEV病毒感染后观察细胞形态变化 |
| 2.5 HEV病毒感染A549 细胞后提取RNA |
| 2.6 荧光定量PCR |
| 2.7 免疫印迹法检测A549 细胞JAK-STAT通路中各蛋白的表达水平 |
| 2.8 统计学处理 |
| 结果 |
| 1 戊型肝炎病毒转染A549 细胞后形态学变化 |
| 2 孕酮、米非司酮干预后JAK-STAT信号通路中蛋白的表达 |
| 2.1 孕酮、米非司酮干预后磷酸化Jak1 蛋白的表达 |
| 2.2 孕酮、米非司酮干预后磷酸化Tyk2 蛋白的表达 |
| 2.3 孕酮、米非司酮干预后磷酸化Stat1 蛋白的表达 |
| 2.4 孕酮、米非司酮干预后磷酸化Stat2 蛋白的表达 |
| 2.5 孕酮、米非司酮干预后MX1 蛋白的表达 |
| 2.6 孕酮、米非司酮干预后PKR蛋白的表达 |
| 2.7 孕酮、米非司酮干预后OAS1 蛋白的表达 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 1 前言 |
| 2 HEV分子病毒学 |
| 3 流行病学 |
| 4 HEV感染后的免疫应答 |
| 5 免疫系统对妊娠期戊型肝炎发病的影响 |
| 6 激素的变化对妊娠期戊型肝炎发病的影响 |
| 7 其他因素对妊娠期戊型肝炎发病的影响 |
| 8 妊娠合并重型病毒性肝炎的产科处理 |
| 9 预防 |
| 10 展望与问题 |
| 参考文献 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
| 致谢 |
（4）孕卵着床与肿瘤细胞粘附的相似性：避孕药的肿瘤转移预防机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 主要符号表 |
| 第一章 引言 |
| 1.1 肿瘤治疗的研究现状 |
| 1.1.1 传统肿瘤治疗的现状 |
| 1.1.2 肿瘤细胞治疗的现状 |
| 1.1.3 手术后肿瘤转移的治疗现状 |
| 1.2 肿瘤侵袭过程与孕卵着床的相似性 |
| 1.2.1 肿瘤侵袭及转移过程 |
| 1.2.2 孕卵着床的生理过程及分子机制 |
| 1.2.3 肿瘤侵袭过程与孕卵着床的相似性对比 |
| 1.3 避孕药物米非司酮及美她司酮的研究现状 |
| 1.3.1 雌激素、孕激素在孕卵着床过程中的调节作用 |
| 1.3.2 口服避孕药的避孕作用机理 |
| 1.3.3 孕酮拮抗剂米非司酮及美她司酮避孕作用的研究进展 |
| 1.3.4 孕酮拮抗剂米非司酮及美她司酮用于肿瘤治疗的现状 |
| 1.4 论文的主要研究内容及创新点 |
| 1.4.1 论文的主要研究内容 |
| 1.4.2 论文的创新点 |
| 第二章 肿瘤细胞粘附模型与孕卵着床模型的建立及细胞表面粘附分子的检测 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 主要的实验药品与试剂 |
| 2.1.2 主要的仪器设备与耗材 |
| 2.1.3 常用试剂的配制 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 细胞培养 |
| 2.2.2 HUVECs的原代培养、传代与鉴定 |
| 2.2.3 肿瘤细胞与内皮细胞粘附模型的建立 |
| 2.2.4 孕卵着床模型的建立 |
| 2.2.5 流式细胞术检测细胞表面粘附分子的表达 |
| 2.2.6 统计学处理 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 肿瘤细胞与内皮细胞粘附模型的建立 |
| 2.3.2 孕卵着床模型的建立 |
| 2.3.3 分析比较JEG-3与MCF-7细胞表面粘附分子表达量 |
| 2.3.4 分析比较RL95-2细胞与HUVEC表面粘附分子表达量 |
| 2.4 结论 |
| 2.5 小结 |
| 第三章 雌二醇与孕酮联合作用对孕卵着床,肿瘤细胞与内皮细胞粘附两个系统调节作用的异同 |
| 3.1 实验材料与仪器 |
| 3.1.1 主要的实验药品与试剂 |
| 3.1.2 主要的仪器设备与耗材 |
| 3.1.3 常用试剂的配制 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 细胞培养 |
| 3.2.2 HUVECs的原代培养、传代与鉴定 |
| 3.2.3 MTT法检测雌二醇与孕酮联合作用对细胞增殖的影响 |
| 3.2.4 细胞划痕法检测雌二醇与孕酮联合作用对细胞迁移的影响 |
| 3.2.5 流式细胞术检测雌二醇与孕酮联合作用对细胞表面粘附分子表达的影响 |
| 3.2.6 qRT-PCR检测对比雌二醇与孕酮联合作用对细胞粘附分子mRNA表达的影响 |
| 3.2.7 Western Blot检测对比雌二醇与孕酮联合作用对细胞MMPs表达的影响 |
| 3.2.8 统计学处理 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 雌二醇与孕酮联合作用对两个系统细胞增殖作用的影响 |
| 3.3.2 雌二醇与孕酮联合作用对JEG-3与MCF-7细胞迁移能力的影响 |
| 3.3.3 雌二醇与孕酮联合作用对两个系统细胞表面粘附分子表达的影响 |
| 3.3.4 雌二醇与孕酮联合作用对JEG-3与MCF-7细胞MMPs,TIMPs表达的影响 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 雌二醇与孕酮联合作用对细胞增殖作用的影响 |
| 3.4.2 雌二醇与孕酮联合作用对JEG-3与MCF-7细胞迁移能力的影响 |
| 3.4.3 雌二醇与孕酮联合作用对RL95-2细胞与HUVEC表面粘附分子表达的影响 |
| 3.4.4 雌二醇与孕酮联合作用对JEG-3与MCF-7细胞表面粘附分子表达的影响 |
| 3.4.5 雌二醇与孕酮联合作用对JEG-3与MCF-7细胞MMPs,TIMPs表达的影响 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 米非司酮、美她司酮对孕卵着床,肿瘤细胞与内皮细胞粘附两个系统调节作用的异同 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.1.1 主要的实验药品与试剂 |
| 4.1.2 主要的仪器设备与耗材 |
| 4.1.3 常用试剂的配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 米非司酮/美她司酮对细胞增殖作用的影响 |
| 4.2.2 米非司酮/美她司酮对细胞形态学的影响 |
| 4.2.3 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞与基质粘附作用的影响 |
| 4.2.4 米非司酮/美她司酮对JEG-3细胞球体与RL95-2细胞粘附,MCF-7细胞与HUVECs粘附作用的影响 |
| 4.2.5 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞,RL95-2/HUVEC细胞粘附分子表达的影响 |
| 4.2.6 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞迁移能力、侵袭性的影响 |
| 4.2.7 统计学处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 米非司酮/美她司酮对两个系统细胞增殖作用的影响 |
| 4.3.2 米非司酮/美她司酮两个系统细胞形态学的影响 |
| 4.3.3 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞与基质粘附作用的影响 |
| 4.3.4 米非司酮/美她司酮对孕卵着床,MCF-7细胞与HUVECs粘附的抑制作用 |
| 4.3.5 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7/RL95-2/HUVEC细胞粘附分子表达的影响 |
| 4.3.6 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞侵袭性的影响 |
| 4.3.7 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞迁移能力的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.4.1 米非司酮/美她司酮对JEG-3细胞与基质粘附,MCF-7细胞与基质粘附的影响 |
| 4.4.2 米非司酮/美她司酮对孕卵着床,肿瘤细胞与内皮细胞粘附的影响 |
| 4.4.3 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞粘附分子表达的影响 |
| 4.4.4 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞迁移能力的影响 |
| 4.4.5 米非司酮/美她司酮对JEG-3/MCF-7细胞侵袭性的影响 |
| 4.4.6 米非司酮/美她司酮对RL95-2细胞/HUVEC表面粘附分子表达的影响 |
| 4.5 小结 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（5）米非司酮和美她司酮药动学性别差异及美她司酮相应机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 引言 |
| 1.1 药物代谢动力学研究概况 |
| 1.1.1 药物代谢动力学研究内容及意义 |
| 1.1.2 性别差异对药物代谢动力学影响 |
| 1.2 米非司酮及其代谢产物美她司酮的研究进展 |
| 1.2.1 美她司酮的简介 |
| 1.2.2 米非司酮的简介 |
| 1.2.3 米非司酮的药理作用 |
| 1.2.4 米非司酮的抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.2.5 米非司酮的药物代谢动力学性质 |
| 1.3 研发美她司酮的理论依据 |
| 1.4 本论文的主要研究内容及创新点 |
| 1.4.1 本论文的主要研究内容 |
| 1.4.2 本论文的创新点 |
| 第二章 米非司酮、美她司酮在大鼠体内药物动力学性别差异研究 |
| 第一节 大鼠血浆中米非司酮定量分析方法的建立及药动学性别差异研究 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 实验药品与试剂 |
| 2.1.2 主要仪器设备 |
| 2.1.3 实验动物 |
| 2.2 实验条件与方法 |
| 2.2.1 标准溶液的配制 |
| 2.2.2 色谱及质谱条件 |
| 2.2.3 空白生物样品采集 |
| 2.2.4 血浆样品处理 |
| 2.2.5 给药溶液配制 |
| 2.2.6 给药方案 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 方法学考察 |
| 2.3.2 分析方法在药动学应用与生物利用度评价 |
| 2.4 讨论与小结 |
| 2.4.1 流动相的选择 |
| 2.4.2 血浆样品前处理方法的选择 |
| 2.4.3 质谱和色谱条件的优化 |
| 2.4.4 色谱柱的选择 |
| 2.4.5 米非司酮定量分析方法的建立 |
| 2.4.6 米非司酮在雄性、雌性大鼠体内药动学研究 |
| 第二节 大鼠血浆中美她司酮定量分析方法的建立及药动学性别差异研究 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 实验试剂 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.1.3 实验动物 |
| 2.2 实验条件与方法 |
| 2.2.1 标准溶液的配制 |
| 2.2.2 色谱及质谱条件 |
| 2.2.3 空白生物样品采集 |
| 2.2.4 血浆样品处理 |
| 2.2.5 给药溶液配制 |
| 2.2.6 给药方案 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 方法学考察 |
| 2.3.2 分析方法在药动学应用与生物利用度评价 |
| 2.4 实验小结和讨论 |
| 第三章 米非司酮、美她司酮在比格犬药物动力学性别差异研究 |
| 3.1 实验材料与仪器 |
| 3.1.1 实验试剂 |
| 3.1.2 主要仪器 |
| 3.1.3 实验动物 |
| 3.2 实验条件 |
| 3.2.1 标准溶液的配制 |
| 3.2.2 色谱及质谱条件 |
| 3.3 试验方法 |
| 3.3.1 空白生物样品采集 |
| 3.3.2 血浆样品处理 |
| 3.3.3 给药溶液配制 |
| 3.3.4 剂量设计 |
| 3.3.5 给药方案 |
| 3.3.6 方法学考察 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 方法学考察 |
| 3.4.2 比格犬体内血药浓度 |
| 3.5 小结与讨论 |
| 3.5.1 美她司酮在雄性、雌性比格犬体内的药动学研究 |
| 3.5.2 米非司酮在雄性、雌性比格犬体内的药动学研究 |
| 第四章 美她司酮在大鼠肝微粒体性别差异机制研究 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.1.1 实验试剂 |
| 4.1.2 主要仪器 |
| 4.1.3 肝微粒体 |
| 4.2 实验条件与方法 |
| 4.2.1 标准溶液的配制 |
| 4.2.2 化学抑制剂配制 |
| 4.2.3 色谱及质谱条件 |
| 4.2.4 温孵体系及样品处理 |
| 4.2.5 代谢稳定性实验 |
| 4.2.6 参与美她司酮代谢的CYP450酶亚型实验 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 方法学考察 |
| 4.3.2 代谢稳定性试验 |
| 4.3.3 参与美她司酮代谢的CYP450酶亚型研究 |
| 4.4 小结与讨论 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）美她司酮的合成、药动学及其干预肿瘤转移过程的药理学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语(Abbreviations) |
| 第一章 引言 |
| 1.1 肿瘤转移的研究进展 |
| 1.1.1 肿瘤转移的研究现状 |
| 1.1.1.1 肿瘤手术后的生存者面临肿瘤转移的恐惧 |
| 1.1.1.2 化疗药物不能预防肿瘤转移 |
| 1.1.2 肿瘤转移相关生物学过程的研究进展 |
| 1.1.2.1 细胞粘附与肿瘤转移 |
| 1.1.2.2 细胞EMC降解与肿瘤转移 |
| 1.1.2.3 细胞运动迁移与肿瘤转移 |
| 1.1.2.4 血管生成与肿瘤转移 |
| 1.1.2.5 上皮间质转化与肿瘤转移 |
| 1.1.2.6 细胞凋亡与肿瘤转移 |
| 1.2 避孕药用于预防肿瘤转移的研究进展 |
| 1.2.1 避孕药预防肿瘤转移的药理基础 |
| 1.2.2 长期口服避孕药降低癌症死亡率的研究 |
| 1.3 米非司酮及其代谢产物美她司酮的研究进展 |
| 1.3.1 米非司酮简介 |
| 1.3.2 米非司酮的药物代谢动力学性质 |
| 1.3.3 美她司酮的简介 |
| 1.3.4 米非司酮抗肿瘤作用研究进展 |
| 1.3.4.1 米非司酮抗乳腺癌的研究 |
| 1.3.4.2 米非司酮抗脑膜瘤的研究 |
| 1.3.4.3 米非司酮抗胶质瘤的研究 |
| 1.3.4.4 米非司酮抗前列腺癌的研究 |
| 1.3.4.5 米非司酮抗卵巢癌的研究 |
| 1.3.4.6 米非司酮抗子宫内膜癌的研究 |
| 1.3.4.7 米非司酮抗胃癌的研究 |
| 1.4 本论文的主要研究内容及创新点 |
| 1.4.1 本论文的主要研究内容 |
| 1.4.2 本论文的创新点 |
| 第二章 美她司酮的合成、表征及理化性质研究 |
| 2.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.1 药品与试剂 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.2 美她司酮合成方法的选择 |
| 2.3 合成工艺研究 |
| 2.3.1 反应条件的优化 |
| 2.3.1.1 无机碱的选取 |
| 2.3.1.2 反应温度优化 |
| 2.3.1.3 反应时间优化 |
| 2.3.2 合成工艺研究总结 |
| 2.3.3 小试工艺验证试验 |
| 2.3.4 中试放大试验 |
| 2.4 美她司酮的结构表征 |
| 2.4.1 表征实验方法 |
| 2.4.1.1 样品的熔点测定 |
| 2.4.1.2 样品的紫外光谱测定 |
| 2.4.1.3 样品的红外光谱测定 |
| 2.4.1.4 样品的核磁共振波谱测定 |
| 2.4.1.5 样品的质谱测定 |
| 2.4.2 样品表征结果 |
| 2.4.2.1 样品的熔点 |
| 2.4.2.2 紫外光谱分析 |
| 2.4.2.3 红外光谱鉴定 |
| 2.4.2.4 核磁共振鉴定 |
| 2.4.2.5 质谱鉴定 |
| 2.5 纯度鉴定 |
| 2.6 溶解性 |
| 2.7 小结 |
| 第三章 美她司酮与米非司酮在大鼠体内的药动学性别差异研究 |
| 3.1 实验材料与仪器 |
| 3.1.1 主要药品与试剂 |
| 3.1.2 主要仪器 |
| 3.1.3 色谱及质谱条件 |
| 3.1.4 标准溶液及内标溶液的制备 |
| 3.1.5 实验动物 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 大鼠血浆中美她司酮定量分析方法的建立 |
| 3.2.1.1 血浆样品预处理 |
| 3.2.1.2 分析方法的验证 |
| 3.2.2 美她司酮在大鼠体内的药动学性别差异研究 |
| 3.2.2.1 给药方案与血浆样品采集 |
| 3.2.2.2 药动学数据处理 |
| 3.2.3 大鼠血浆中米非司酮和美她司酮定量分析方法的建立 |
| 3.2.3.1 血浆样品预处理 |
| 3.2.3.2 分析方法的验证 |
| 3.2.4 米非司酮在大鼠体内的药动学性别差异研究 |
| 3.2.4.1 给药方案与血浆样品采集 |
| 3.2.4.2 药动学数据处理 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 大鼠血浆中美她司酮定量分析方法的建立 |
| 3.3.1.1 方法的选择性 |
| 3.3.1.2 标准曲线制备 |
| 3.3.1.3 方法的准确度和精密度 |
| 3.3.1.4 提取回收率 |
| 3.3.1.5 基质效应 |
| 3.3.1.6 样品稳定性 |
| 3.3.2 美她司酮在大鼠体内的药动学性别差异研究 |
| 3.3.3 大鼠血浆中米非司酮和美她司酮定量分析方法的建立 |
| 3.3.3.1 方法的选择性 |
| 3.3.3.2 标准曲线制备 |
| 3.3.3.3 方法的准确度和精密度 |
| 3.3.3.4 提取回收率 |
| 3.3.3.5 基质效应 |
| 3.3.3.6 样品稳定性 |
| 3.3.4 米非司酮在大鼠体内的药动学性别差异研究 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 质谱和色谱条件的优化 |
| 3.4.2 样品前处理方法 |
| 3.4.3 大鼠血浆中米非司酮和美她司酮定量分析方法的建立 |
| 3.4.4 美她司酮和米非司酮在大鼠体内药动学的性别差异 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 美她司酮长期给药的毒性研究 |
| 4.1 实验材料与仪器 |
| 4.1.1 主要实验材料 |
| 4.1.2 主要仪器 |
| 4.1.3 实验动物 |
| 4.1.4 常用溶液的配制 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验分组 |
| 4.2.2 长期毒性实验 |
| 4.2.3 血常规分析 |
| 4.2.4 组织切片 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 美她司酮对小鼠体重和器官重量的影响 |
| 4.3.2 美她司酮对小鼠血常规的影响 |
| 4.3.3 美她司酮对小鼠组织切片的影响 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 美她司酮的体外抗肿瘤细胞增殖活性研究 |
| 5.1 实验材料与仪器 |
| 5.1.1 主要药品与试剂 |
| 5.1.2 主要仪器 |
| 5.1.3 常用溶液的配制 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 受试细胞 |
| 5.2.2 细胞培养 |
| 5.2.3 MTT法检测目标药物对癌细胞增殖的抑制作用 |
| 5.2.4 美她司酮对肿瘤细胞集落形成的作用 |
| 5.2.5 统计学处理 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 美她司酮对肿瘤细胞增殖的抑制作用 |
| 5.3.1.1 美她司酮对HT-29细胞增殖的抑制作用 |
| 5.3.1.2 美她司酮对B16F10细胞增殖的抑制作用 |
| 5.3.1.3 美她司酮对其它肿瘤细胞增殖的抑制作用 |
| 5.3.2 美她司酮对肿瘤细胞集落形成的影响 |
| 5.3.2.1 美她司酮对HT-29细胞集落形成的影响 |
| 5.3.2.2 美她司酮对B16F10细胞集落形成的影响 |
| 5.4 讨论 |
| 5.4.1 美她司酮对肿瘤细胞增殖的影响 |
| 5.4.2 美她司酮对肿瘤细胞集落形成的影响 |
| 5.5 小结 |
| 第六章 美她司酮抑制结肠癌细胞HT-29和黑色素瘤细胞B16F10增殖的作用机制初探 |
| 6.1 实验材料与仪器 |
| 6.1.1 主要药品与试剂 |
| 6.1.2 主要仪器 |
| 6.1.3 实验试剂配制 |
| 6.2 实验方法 |
| 6.2.1 普通倒置显微镜形态学观察 |
| 6.2.2 DAPI细胞形态学观察 |
| 6.2.3 PI单染检测细胞周期相分布 |
| 6.2.4 Annexin V-PE/7-AAD检测 |
| 6.2.5 线粒体膜电位检测 |
| 6.2.6 Caspase-3活性检测 |
| 6.2.7 统计学处理 |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 普通倒置显微镜下细胞形态学观察 |
| 6.3.2 DAPI染色细胞形态观察 |
| 6.3.2.1 HT-29细胞的DAPI染色观察 |
| 6.3.2.2 B16F10细胞的DAPI染色观察 |
| 6.3.3 美她司酮对细胞周期的影响 |
| 6.3.3.1 美她司酮对人结肠癌HT-29细胞周期的影响 |
| 6.3.3.2 美她司酮对鼠黑色素瘤B16F10细胞周期的影响 |
| 6.3.4 Annexin V-PE/7-AAD检测 |
| 6.3.4.1 HT-29胞的Annexin V-PE/7-AAD检测 |
| 6.3.4.2 B16F10细胞的Annexin V-PE/7-AAD检测 |
| 6.3.5 线粒体膜电位检测 |
| 6.3.5.1 HT-29细胞的线粒体膜电位检测 |
| 6.3.5.2 B16F10细胞的线粒体膜电位检测 |
| 6.3.6 Caspase-3酶活性检测 |
| 6.4 讨论 |
| 6.4.1 普通光镜及荧光显微镜观察 |
| 6.4.2 流式细胞术 |
| 6.4.3 线粒体信号通路 |
| 6.5 小结 |
| 第七章 美她司酮干预结肠癌细胞粘附、侵袭、转移作用及其机理初探 |
| 7.1 实验材料与仪器 |
| 7.1.1 主要药品与试剂 |
| 7.1.2 主要仪器 |
| 7.1.3 实验试剂配制 |
| 7.2 实验方法 |
| 7.2.1 细胞划痕实验 |
| 7.2.2 Transwell侵袭实验 |
| 7.2.3 内皮细胞的制备、培养与鉴定 |
| 7.2.4 粘附实验 |
| 7.2.4.1 美她司酮干预HT-29细胞与基质成分FN的粘附 |
| 7.2.4.2 美她司酮干预结肠癌HT-29细胞与HUVECs的粘附 |
| 7.2.5 抗体阻断结肠癌HT-29细胞与HUVECs的粘附 |
| 7.2.6 流式细胞仪法检测粘附分子蛋白表达 |
| 7.2.7 BCA蛋白定量 |
| 7.2.8 Western blotting法检测粘附分子表达 |
| 7.2.9 Trizol法提取RNA |
| 7.2.10 紫外分光光度仪测定RNA的浓度和纯度 |
| 7.2.11 RT-PCR检测粘附蛋白相关基因表达 |
| 7.2.12 体内结肠癌转移模型 |
| 7.2.13 统计学分析 |
| 7.3 实验结果 |
| 7.3.1 美她司酮对结肠癌细胞迁移、侵袭的影响 |
| 7.3.2 美她司酮对结肠癌细胞与基质粘附的影响 |
| 7.3.3 美她司酮对结肠癌细胞与HUVECs粘附的影响 |
| 7.3.3.1 HUVECs细胞的鉴定 |
| 7.3.3.2 HT-29细胞与HUVECs粘附过程的优化 |
| 7.3.3.3 美她司酮的加药方式干预结肠癌细胞与HUVECs的粘附差异 |
| 7.3.3.4 美她司酮对结肠癌细胞与HUVECs静、动态粘附的影响 |
| 7.3.4 美她司酮对HT-29细胞与HUVECs粘附分子表达的影响 |
| 7.3.4.1 美她司酮对结肠癌细胞HT-29粘附分子表达的影响 |
| 7.3.4.2 美她司酮对HUVECs粘附分子表达的影响 |
| 7.3.5 美她司酮对CT26细胞在BALB/c小鼠体内转移的影响 |
| 7.4 讨论 |
| 7.4.1 美她司酮干预结肠癌细胞与血管内膜的粘附 |
| 7.4.1.1 美她司酮对人脐静脉内皮细胞HUVECs粘附分子表达的影响 |
| 7.4.1.2 美她司酮对结肠癌细胞HT-29粘附分子表达的影响 |
| 7.4.2 美她司酮干预结肠癌细胞HT-29的迁移和侵袭 |
| 7.4.3 美她司酮对CT26细胞在BALB/c小鼠体内转移的影响 |
| 7.5 小结 |
| 第八章 美她司酮干预黑色素瘤细胞粘附、侵袭、转移作用及其机理初探 |
| 8.1 实验材料与仪器 |
| 8.1.1 主要药品与试剂 |
| 8.1.2 主要仪器 |
| 8.1.3 常用试剂配制 |
| 8.2 实验方法 |
| 8.2.1 细胞划痕实验 |
| 8.2.2 肿瘤细胞Transwell侵袭实验 |
| 8.2.3 粘附实验 |
| 8.2.4 明胶酶谱实验 |
| 8.2.5 流式细胞仪检测B16F10细胞表面粘附分子表达 |
| 8.2.6 抗体阻断黑色素瘤细胞与FN的粘附 |
| 8.2.7 Western Blotting检测 |
| 8.2.8 RT-PCR检测 |
| 8.2.9 B16F10细胞黑色素含量的测定 |
| 8.2.10 小鼠肺转移模型的建立与美她司酮的体内抗转移 |
| 8.2.11 统计方法 |
| 8.3 实验结果 |
| 8.3.1 美她司酮对黑色素瘤细胞迁移、侵袭的影响 |
| 8.3.1.1 美她司酮对黑色素瘤细胞迁移的影响 |
| 8.3.1.2 美她司酮对黑色素瘤细胞侵袭的影响 |
| 8.3.2 美她司酮对黑色素瘤细胞粘附的影响 |
| 8.3.3 美她司酮对B16F10细胞的黑色素含量的影响 |
| 8.3.4 美她司酮抑制B16F10细胞侵袭转移相关分子机制的研究 |
| 8.3.5 美她司酮抑制B16F10细胞粘附相关分子机制的研究 |
| 8.3.6 美她司酮对B16F10细胞在C57BL/6小鼠体内转移的影响 |
| 8.4 讨论 |
| 8.4.1 美她司酮抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭 |
| 8.4.2 美她司酮干预黑色素瘤细胞的粘附 |
| 8.4.3 美她司酮抑制B16F10细胞的黑色素含量 |
| 8.4.4 美她司酮干预B16F10细胞在C57BL/6小鼠中的转移 |
| 8.5 小结 |
| 结论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
（8）米非司酮科研过程的回顾——对生殖健康进行转化医学研究的启示（论文提纲范文）
| 1 米非司酮终止早期妊娠作用的研究过程 |
| 1.1 米非司酮的发现[2] |
| 1.2 米非司酮终止早孕的临床研究 |
| 1.3 米非司酮生物学作用的基础研究 |
| 1.3.1 抗早孕作用 |
| 1.3.2 避孕作用 |
| 1.3.3 治疗子宫肌瘤作用 |
| 1.3.4 抗肿瘤作用 |
| 2 米非司酮的其他临床应用 |
| 2.1 终止10～16周妊娠 |
| 2.2 黄体期避孕 |
| 2.3 催经止孕 |
| 2.4 紧急避孕 |
| 2.5 其他 |
| 3 我国米非司酮科学研究的特点 |
| 3.1 临床应用和基础研究相结合, 多学科合作研究 |
| 3.2 科研单位、医院和企业多方参与科技协作 |
| 3.3 实施科技成果转化 |
| 4 对生殖健康进行转化医学研究的启示 |
| 4.1 生殖健康科研要体现转化医学的特点 |
| 4.2 生殖健康的发展需要转化医学研究 |
| 4.3 建立转化医学研究团队 |
| 4.4 推进转化医学研究基地建设 |
（9）米非司酮在妇产科的临床应用（论文提纲范文）
| 1 米非司酮的药理作用 |
| 2 米非司酮的临床应用 |
| 2.1 终止早期妊娠 |
| 2.2 终止中期妊娠 |
| 2.3 配伍利凡诺用于中期妊娠引产 |
| 2.4 用于稽留流产和宫内死胎引产 |
| 2.5 用于治疗药物流产不全 |
| 3 与甲氨蝶呤联合用于治疗异位妊娠 |
| 4 紧急避孕 |
| 5 治疗子宫肌瘤 |
| 6 治疗子宫内膜异位症 |
| 7 配伍小剂量甲基睾丸素治疗子宫内膜非典型增生 |
| 8 治疗围绝经期异常出血 |
| 9 其他用途 |
（10）复发性流产的病因分析及其与趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达异常的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、复发性流产病因分析 |
| 1.1 对象与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 74对RSA夫妇病因分析 |
| 1.2.2 RSA病因筛查的临床路径 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 RSA的病因分析 |
| 1.3.2 建立RSA病因筛查临床路径的意义 |
| 1.4 小结 |
| 二、趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达异常与URSA发病的关系 |
| 2.1 对象与方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 人早孕绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA的表达 |
| 2.2.2 URSA组和对照组绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA表达量的比较 |
| 2.2.3 URSA组和对照组血清CXCL12、CCL2、RANTES水平的比较 |
| 2.2.4 URSA组和对照组血清CXCL12、CCL2、RANTES水平与绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA表达量的相关性 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 实时荧光定量PCR方法的优点 |
| 2.3.2 绒毛、蜕膜组织CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA的表达与正常早期妊娠的维持 |
| 2.3.3 绒毛、蜕膜组织CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA表达异常与URSA发病的关系 |
| 2.3.4 血清CXCL12、CCL2、RANTES水平变化与胚胎停育的关系 |
| 2.4 小结 |
| 三、米非司酮对早孕绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES表达的影响 |
| 3.1 对象与方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 米非司酮组和对照组绒毛、蜕膜CXCL12、CCL2、RANTES-mRNA表达量的比较 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 米非司酮对母胎界面免疫耐受机制的影响 |
| 3.3.2 米非司酮对早孕绒毛、蜕膜组织CXCL12、CCL2、RANTES表达的影响 |
| 3.3.3 孕酮对早孕绒毛、蜕膜组织CXCL12、CCL2、RANTES可能的免疫调节作用 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 趋化因子及其受体与早孕母胎界面免疫耐受 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
四、孕酮拮抗剂—米非司酮的研究进展（论文参考文献）
- [1]米非司酮早期药物流产疗效与患者催产素受体基因多态性和血药浓度的关联研究[D]. 高媛. 福建医科大学, 2021(02)
- [2]稽留流产临床分布特征及影响药物治疗结局的因素分析[D]. 陈婷婷. 南方医科大学, 2021
- [3]孕酮对HEV感染细胞Ⅰ型IFN信号通路作用机制的研究[D]. 吴欢. 皖南医学院, 2019(11)
- [4]孕卵着床与肿瘤细胞粘附的相似性：避孕药的肿瘤转移预防机制研究[D]. 禹小波. 福州大学, 2016(07)
- [5]米非司酮和美她司酮药动学性别差异及美她司酮相应机制的研究[D]. 肖莹莹. 福州大学, 2016(07)
- [6]美她司酮的合成、药动学及其干预肿瘤转移过程的药理学研究[D]. 王继闯. 福州大学, 2015(05)
- [7]米非司酮联合米索前列醇与米索前列醇在清宫术中的疗效比较[J]. 李剑英. 药学实践杂志, 2014(01)
- [8]米非司酮科研过程的回顾——对生殖健康进行转化医学研究的启示[J]. 王树松. 转化医学杂志, 2012(03)
- [9]米非司酮在妇产科的临床应用[J]. 朱春芳. 临床合理用药杂志, 2011(25)
- [10]复发性流产的病因分析及其与趋化因子CXCL12、CCL2、RANTES表达异常的研究[D]. 张钰. 天津医科大学, 2010(12)