一、双氢青蒿素治疗疟疾34例的效果观察（论文文献综述）
蒋沅岐,董玉洁,周福军,陈金鹏,周钰通,田成旺,陈常青[1]（2022）在《青蒿素及其衍生物的研究进展》文中提出青蒿素类化合物具有独特的过氧桥结构,对恶性疟疾具有显着的治疗作用,且不易产生耐药性。青蒿素及其衍生物还具有抗血吸虫病、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗纤维化等药理作用。确定了青蒿素的结构,并对其生物合成、化学合成及结构改造进行一系列研究。结构改造得到的双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等化合物,有效改善了青蒿素的理化性质和成药性,目前已有复方双氢青蒿素、复方青蒿素、复方蒿甲醚等制剂应用于临床。对近年来青蒿素及其衍生物的结构改造、药理作用、临床应用、安全性、专利申请及保护等的研究进展进行综述,以期为青蒿素及其衍生物的进一步开发利用提供参考。
安飞,张鹏江,林通[2]（2021）在《刚果（金）维和任务区青蒿琥酯和蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗恶性疟疾疗效比较》文中提出目的:比较青蒿琥酯和蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片对刚果（金）维和任务区恶性疟疾的疗效及安全性。方法:回顾性分析刚果（金）中国维和二级医院收治的恶性疟疾患者206例,随机分为观察组和对照组,各103例;分别采用青蒿琥酯联合复方双氢青蒿素片及蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗,观察比较两组的临床疗效及药物不良反应发生率。结果:两组治愈率均为100%,复燃率、病死率均为0,差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组退热时间、24h体温正常率、疟原虫转阴时间均显着优于对照组（P<0.05）;观察组治疗后红细胞、血红蛋白及血小板水平优于对照组（P<0.05）。两组均无严重不良反应。结论:青蒿琥酯、蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片均可作为刚果（金）维和任务区恶性疟疾的常规治疗方法,且安全性良好。
王华晶[3]（2021）在《从脾脏控制疟疾感染的角度初步探索青蒿素“耐药”的涵义》文中进行了进一步梳理据世界卫生组织（World Health Organization,WHO）统计,2019年全球约有疟疾病例2.29亿例,其中死亡病例40.9万例。大部分疟疾病例分布在非洲,其次是东南亚和地中海东部地区[1]。青蒿素及其衍生物对恶性疟原虫的红内期具有较高的抗疟活性,为避免单一用药可能带来的潜在耐药风险,WHO提出以青蒿素类药物为基础的联合用药疗法（Artemisinin-based combination therap,ACT）作为单纯性疟疾的一线治疗方法[2]。该治疗方法最初在全球范围内的抗疟效果显着,但在2009年以来,东南亚国家相继报道出ACT三日治疗以后部分疟疾患者体内的疟原虫清除时间延长。这引发了关于疟原虫对青蒿素产生耐药性的一系列讨论及研究。2015年,WHO将青蒿素耐药性定义为:单用青蒿琥酯或ACTs治疗后疟疾患者血液内疟原虫的清除半衰期≥5 h[3]。恶性疟原虫K13 falciparum kelchl3,Pfkelch13)基因突变被认为是疟原虫对青蒿素类药物产生耐药性的主要原因。但是,并非所有的K13基因突变都会造成疟原虫对青蒿素类药物产生耐药性,即使是同时感染K13突变疟原虫的患者,在抗疟治疗过程中,疟原虫的清除时间也有很大差异[4],K13突变可能只是青蒿素耐药性的机制之一,其涉及的分子机制还有待于进一步研究。青蒿素耐药性定义与传统药理学的耐药定义内涵不太一致,传统药理学对于药物耐药性的定义是:病原体与药物多次接触后,对药物的敏感性下降甚至消失,致使药物对该病原体的疗效降低或无效的一种可遗传的生理特性。病原体产生耐药性的机理是（1）细菌产生灭活抗菌药物的酶使抗菌药物失活;（2）抗菌药物作用靶位改变;（3）细菌外膜通透性改变[5]。传统药理学耐药性的定义重在微生物内在变化致使对药物的敏感程度降低甚至消失;青蒿素耐药性则强调寄生病原体本身在宿主体内的存留曲线变化。二者描述方面虽有部分生物学意义上的交叠,但本质上迥然相异,前者重视病原微生物本体基因型或者表观变化,而后者几乎纯属消除现象描述。疟原虫的体内清除是抗疟药物的杀虫功效、宿主免疫功能调节（如吞噬细胞的识别处理）、免疫器官（如脾脏）的外排异物功能等多方参与的复杂过程[6]。而且ACT三日疗法从未被确定为治愈疗法,延长治疗时间或调整联合用药方法,仍可达到疟疾治疗效果。无论宿主防御机制如何,以青蒿素类药物为基础的联合用药治疗以后疟原虫清除时间的延迟是否应定义为青蒿素“耐药”?疟疾的发病机理和临床表现受宿主年龄、免疫力和遗传背景、环境条件和寄生虫遗传学等因素的影响而存在复杂的变化[7-8]。在存在或不存在青蒿素治疗的情况下,宿主防御机制（例如通过脾脏和单核吞噬系统清除循环寄生虫）在快速控制感染中起着重要作用[9]。东南亚地区一直是对各抗疟药物产生耐药性的首发地,在对氯喹、磺胺多辛、奎宁、甲氟喹等抗疟药物产生抗药性以后,又首次发现P.falciparum对青蒿素类药物产生耐药性。而占全球90%疟疾病例的非洲地区却鲜有青蒿素“耐药”病例的报道。从宿主控制疟疾感染的角度寻找疟原虫清除时间延长的原因显得尤为必要。脾脏通过特异性孔蚀功能清除疟疾患者体内的疟原虫,但是脾脏对疟原虫的清除作用与ACTs治疗后出现的疟原虫清除时间延长即耐药有没有相关性,目前尚不明确。而且不同地域、初次感染疟疾或反复感染疟疾的人群,其脾脏清除疟原虫的能力是否存在差异,进而影响疟原虫的清除时间,都有待进一步研究。目的1.探究脾脏清除疟原虫的能力在控制疟疾感染中的重要性。2.探究脾脏清除血液循环中疟原虫的主要方式。3.探究影响脾脏清除血液循环中疟原虫的因素。4.探究青蒿素“耐药”现象的本质,为解决青蒿素“耐药”问题提供理论基础。方法使用C57BL/6、BALB/c、ICR及KM四个品系小鼠,每个品系分为对照组和感染组,感染组小鼠同时腹腔接种1×107个伯氏疟原虫K173青蒿素敏感株染虫红细胞（PbK173 iRBCs）,测生存期组感染后每天记录小鼠的体重、存活时间及尾静脉采血涂片计算染虫率,其他感染组分别在感染后第1、3、5、8天采集小鼠外周血液、心、肝、脾。用全自动血液分析仪检测小鼠外周血液参数,各脏器称重并计算脏器系数,脾脏分为两份:一份用4%多聚甲醛固定液固定24小时后做石蜡切片用于病理分析;用流式细胞计数仪检测剩余脾组织中的脾细胞。PbK173青蒿素敏感株与抗性株进行平行实验,使用C57BL/6小鼠,根据体重随机分为对照组与感染组,各感染组小鼠分别同时腹腔接种1×107个敏感/抗性株的iRBCs,测生存期组感染后每天记录小鼠的体重及尾静脉采血涂片计算染虫率,其他感染组分别在感染后第2、5、9天采集小鼠外周血液、心、肝、脾。观察各组小鼠外周血液参数、脏器系数、脾脏病理切片及脾细胞。PbK173青蒿素敏感株与抗性株进行平行药物治疗实验,使用C57BL/6小鼠,根据体重随机分为对照组与感染组,感染组分为模型组与药物治疗组,药物治疗组包括咯萘啶（MD）组（6 mg/kg）、双氢青蒿素-低剂量（DHA-L）组（10 mg/kg）、双氢青蒿素-中剂量（DHA-M）组（20mg/kg）、双氢青蒿素-高剂量（DHA-H）组（40mg/kg）。感染组分别腹腔接种1×107个敏感/抗性株的iRBCs,测生存期组在治疗及治疗结束后每天记录小鼠的体重及尾静脉采血涂片计算染虫率,其他组分别在治疗结束第一天,治疗结束第五天采集小鼠外周血液、心、肝、脾。观察各组小鼠外周血液参数、脏器系数、脾脏病理切片。结果1.不同品系小鼠对PbK173青蒿素敏感株的耐受性不同、各品系的病程存在差异,ICR小鼠起病急、死亡快;BALB/c小鼠虽起病时间较KM小鼠早,但生存期与KM小鼠无显着性差异,KM小鼠的致死染虫率是65%,而其他品系小鼠的致死染虫率大于80%;C57BL/6小鼠的虫率增长速度较其他品系慢,且生存期较其他品系长。2.脾脏肿大是感染疟疾的典型症状,但不同品系小鼠的脾脏,对疟原虫的耐受性或病理反应有所差异:感染PbK173第八天,C57BL/6和BALB/c染虫小鼠的脾实质结构完整,而ICR和KM染虫鼠的脾脏表现出严重的空泡状病理改变,脾实质结构不完整。KM染虫鼠的脾脏在第五天出现空泡状病理改变,且在红髓部位较明显;到感染第八天,空泡状的病理现象弥漫到整个脾脏。3.不同品系小鼠的脾脏,物理截留疟原虫的功能存在差异:各品系小鼠感染PbK173期间,滞留在C57BL/6、BALB/c染虫鼠脾脏中的疟原虫分布于疟原虫各生长阶段。KM染虫鼠在感染初期,各生长时期的疟原虫均可被截留在脾脏中;感染第八天,脾脏结构发生病理改变,滞留在脾脏中的疟原虫体积偏大。ICR染虫鼠在感染初期,滞留在脾脏中的滋养体时期疟原虫较多。4.本次研究中,PbK173青蒿素敏感株小鼠与抗性株小鼠的染虫率在感染后期无显着性差异,但敏感株小鼠生存期较抗性株小鼠的生存期短（p<0.01）,可以认为PbK173青蒿素抗性株的致死性或毒性降低。5.C57BL/6小鼠,感染PbK173青蒿素敏感株/抗性株,不经药物治疗时,抗性株染虫鼠的脾脏系数在感染第五天以后一直较敏感株染虫鼠的大（p<0.01）。6.100倍油镜下观察染虫小鼠外周血液涂片,正常红细胞呈圆形,显淡红色;感染疟原虫初期,虫体被染为蓝色,胞核为红色;感染中后期,随着虫体生长,红细胞体积明显增大,虫体及胞核均呈蓝色;MD与DHA-H对敏感株染虫鼠的治愈力达100%,在停药第一天,两组的血液涂片中红细胞大小不均,掺杂一些体积较大,无虫体的蓝色细胞（受损红细胞）;在停药第五天的血液涂片中,受损红细胞明显减少,红细胞体积大小较均一。这可能是抗疟药物虽抑制了疟原虫,但被感染过的红细胞仍留存在血液循环中,疟原虫感染造成小鼠血液系统功能紊乱并没有立即恢复,而是在停止治疗以后靠机体自身免疫力（如脾脏过滤清除受损红细胞）得以缓解。7.MD治疗组,PbK173青蒿素敏感株或抗性株染虫鼠的治愈率达100%,在停药第一天,两个虫株染虫鼠的脾脏系数、血液中红细胞计数无统计学差异;血液涂片中均存在受损红细胞,且细胞体积大小不均一。但是在停药第五天,敏感株染虫鼠外周血液中的红细胞计数、血红蛋白浓度较抗性株染虫鼠低（p<0.05）,敏感株染虫鼠的脾脏在停药以后持续增大,血液涂片中,受损红细胞明显减少,红细胞体积大小较均一。抗性株染虫鼠的脾脏在这期间没有继续增大,血液涂片中依然存在较多受损红细胞。这一反差可能是因为:脾脏具有截留血液循环中受损红细胞的功能,抗性株受损红细胞的柔韧性增加,更容易通过内皮细胞间隙;而敏感株受损红细胞容易被截留,所以敏感株染虫鼠的脾脏在治疗结束以后持续增大。结论1.脾脏通过脾静脉窦内皮细胞间隙的截留功能与巨噬细胞的免疫反应共同清除血液循环中的疟原虫。2.不同遗传背景宿主脾脏清除疟原虫的能力不同。3.脾静脉窦内皮细胞间隙的截留功能在脾脏清除疟原虫中发挥主要作用。4.脾静脉窦应力纤维的弹性与红细胞柔韧性影响脾脏的截留功能。5.对青蒿素敏感性不同虫株染虫红细胞的柔韧性可能存在差异。
赵一帆[4]（2021）在《双氢青蒿素在小鼠体内代谢产物及其分布研究》文中指出青蒿素是屠呦呦团队从中药青蒿中发现的一种倍半萜内酯型抗疟药物,解决了抗性疟疾的治疗难题,具有高效、速效、低毒、安全等特点。双氢青蒿素是在青蒿素C-10位引入了羟基结构,不仅提高了抗疟活性,还由此合成出蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等衍生物。目前,WHO主要推行以青蒿素为基础的联合疗法（ACT）治疗疟疾。青蒿素类药物在临床应用已有数十年,挽救了全球数百万人的生命。作为新型抗疟药物,青蒿素类药物的体内代谢研究受到广泛关注。由于双氢青蒿素是蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等衍生物的体内主要活性代谢产物,因此,本课题采用双氢青蒿素开展小鼠体内代谢产物及其分布研究。当前双氢青蒿素的大量代谢研究主要揭示了药物的体内代谢特征,忽略了其在红细胞内代谢特征。鉴于红细胞既是疟原虫的重要寄生场所,又是双氢青蒿素杀灭疟原虫的最终场所,因此阐明双氢青蒿素在红细胞内代谢特征,对于进一步揭示其作用机制具有十分重要的意义。早期研究显示,双氢青蒿素在红细胞内具有富集的特点,在染疟红细胞内富集效果更显着。然而,目前尚无双氢青蒿素在红细胞内代谢产物研究报道。综上所述,本研究以双氢青蒿素在红细胞内代谢产物为目标,对药物在小鼠体内代谢过程及代谢机制进行深入研究,弥补了前人研究的不足。1双氢青蒿素经灌胃给药在小鼠血液样品中代谢产物研究本研究在系统地掌握双氢青蒿素及多个代谢产物对照品质谱裂解规律的基础上,建立了小鼠血液样品中双氢青蒿素及代谢产物的UPLC-QTOF/MS分析方法;结合UNIFI平台,从灌胃给药小鼠血液样品中鉴定出34个代谢产物,包括28个Ⅰ相代谢产物和6个Ⅱ相代谢产物。Ⅰ相代谢产物主要包括青蒿素,1-去氧青蒿素,1-去氧双氢青蒿素,7个羟基化双氢青蒿素,2个脱氧-羟基化双氢青蒿素,7个脱氢-羟基化双氢青蒿素和9个脱水-羟基化双氢青蒿素;Ⅱ相代谢产物主要包括β-双氢青蒿素β-葡萄糖醛酸,2个羟基化-葡萄糖醛酸化双氢青蒿素和3个脱氢-葡萄糖醛酸化双氢青蒿素。在此基础上,推测出双氢青蒿素经灌胃给药在小鼠体内代谢途径。通过引入保护剂,首次建立了小鼠红细胞样品中双氢青蒿素及代谢产物的UPLC-QTOF/MS分析方法,分别从染疟（健康）红细胞中鉴定出15（22）个代谢产物,并结合对照品指认出药物原型及4个代谢产物,分别为1-去氧双氢青蒿素、3α-羟基去氧双氢青蒿素、1-去氧青蒿素和β-双氢青蒿素β-葡萄糖醛酸。红细胞中代谢产物信息与全血和血浆中基本一致,表明药物能够以原型和代谢产物的形式进入红细胞,为进一步揭示其作用机制奠定了基础。首次对染疟小鼠血液样品进行分析,共鉴定出31个代谢产物,其中26个Ⅰ相代谢产物和5个Ⅱ相代谢产物。相比之下,从健康小鼠血液样品中鉴定出34个代谢产物,其中28个Ⅰ相代谢产物和6个Ⅱ相代谢产物。通过对比染疟和健康小鼠血液样品中代谢产物差异,发现染疟小鼠血液样品中代谢产物类型与健康小鼠基本一致,而代谢产物数目和峰面积有所减少,推测为疟原虫影响了肝脏代谢酶的活性所致。2双氢青蒿素经尾静脉注射在小鼠血液样品中代谢产物研究为进一步揭示双氢青蒿素体内代谢机制,采用UPLC-QTOF/MS方法,开展了双氢青蒿素经尾静脉注射在小鼠血液样品中代谢产物研究。结合UNIFI平台,共鉴定出14个代谢产物,包括13个Ⅰ相代谢产物和1个Ⅱ相代谢产物。Ⅰ相代谢产物主要包括1-去氧青蒿素,1-去氧双氢青蒿素,2个羟基化双氢青蒿素,1个脱氧-羟基化双氢青蒿素,6个脱水-羟基化双氢青蒿素和2个脱氢-羟基化双氢青蒿素;Ⅱ相代谢产物为β-双氢青蒿素β-葡萄糖醛酸。在此基础上,推测出双氢青蒿素经尾静脉注射在小鼠体内代谢途径。半定量分析结果显示,β-双氢青蒿素β-葡萄糖醛酸是药物在小鼠血液样品中最主要代谢产物,主要分布于全血和血浆,在红细胞中含量极低;药物原型及Ⅰ相代谢产物能够进入红细胞,为进一步揭示药物作用机制奠定了基础。首次对比了双氢青蒿素经灌胃给药和尾静脉注射在小鼠血液样品中代谢产物差异,发现药物经胃肠道系统代谢,在体内能够生成更多类型代谢产物,如羟基化双氢青蒿素（DHA+O）、脱氢-羟基化双氢青蒿素（DHA-H2+O）、脱氢双氢青蒿素（DHA-H2）、脱水-羟基化双氢青蒿素（DHA-H2O+O）及多个Ⅱ相代谢产物等。对染疟小鼠血液样品进行分析,共鉴定出7个代谢产物,其中6个Ⅰ相代谢产物和1个Ⅱ相代谢产物。而健康小鼠血液样品中鉴定出14个代谢产物,其中13个Ⅰ相代谢产物和1个Ⅱ相代谢产物。对比染疟和健康小鼠血液样品中代谢产物差异,发现染疟小鼠血液样品中代谢产物类型与健康小鼠基本一致,而代谢产物数目和含量显着下降,推测为疟原虫影响了肝脏代谢酶的活性所致。然而,在灌胃给药组,由于双氢青蒿素受到胃肠道代谢的影响,染疟小鼠血液样品中代谢产物数目与健康小鼠差异不显着。3基于DBS DESI-MSI技术的的双氢青蒿素在小鼠血液样品中代谢产物研究基于干血点（DBS）采样技术和DESI-MSI技术,本研究建立了小鼠血液样品的DBSDESI-MSI分析方法,能够快速、直观、高通量地检测血液样品中双氢青蒿素及代谢产物,新发现了 3种代谢产物,弥补了 LC-MS分析样品预处理过程中缺失的代谢产物信息。结合UPLC-QTOF/MS方法,对干血点样品进行分析。对比两组检测结果,推测在血液样品经有机溶剂提取过程中,部分代谢产物发生降解。4双氢青蒿素及代谢产物在小鼠体内分布研究采用冰冻切片技术和质谱成像技术,建立了小鼠整体组织切片的DESI-MSI分析方法,首次表征了灌胃给药后不同时间点,双氢青蒿素及10种类型代谢产物在小鼠体内原位分布特征。随着给药时间的推移,各类型代谢产物代谢过程各有特色:T1、T6、T7、T9等产物主要分布于胃肠道组织,并逐渐消失;T2、T4、T8等产物主要分布于胆囊、结肠,呈现出逐渐生成、分布广分的特征;T3、T5、T10等产物主要分布于小肠,呈现出先增强后消失的代谢特征。采用UPLC-QTOF/MS方法,对小鼠主要脏器组织样品进行分析,共鉴定出30个代谢产物:分别从心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、大肠、小肠、胆囊中鉴定得到17、22、14、18、14、10、22、18、20、8个代谢产物,表明双氢青蒿素及代谢产物在小鼠脏器组织中广泛分布。半定量分析结果显示,药物原型主要分布于胃肠道系统,Ⅰ相代谢产物DHA-O、DHA-H2O、DHA-H2O+O等代谢产物均主要分布于肝脏组织,Ⅱ相代谢产物DHA+C6H806主要分布于胆囊。联合DESI-MSI和UPLC-QTOF/MS两种质谱分析技术,共同揭示双氢青蒿素经灌胃给药在小鼠体内代谢过程:①药物经灌胃进入小鼠胃肠道中发生降解或胃肠道微生物转化,产生多种代谢产物,如DHA+O、DHA-O+O、DHA-H2O+O等。②剩余药物原型及胃肠道的代谢产物被迅速吸收,进入血液循环,经肝脏代谢为多种类型代谢产物:Ⅰ相代谢产物主要分布于肝和肺等脏器组织,如DHA-O、DHA-H2O、DHA+O、DHA-H2O+O等;Ⅱ相代谢产物主要经胆囊排泄至肠道系统,如β-双氢青蒿素β-葡萄糖醛酸。③剩余未被吸收的药物原型及代谢产物,随胃内容物一起进入肠道,或被降解或被肠道菌群转化。5双氢青蒿素微生物转化研究为进一步明确双氢青蒿素在红细胞内代谢产物结构,本研究选取9个微生物菌种（Cunninghamella elegans CICC 40250,C.elegans CGMCC 3.4832,C.echinulata CGMCC 3.4879,C.echinulate CGMCC 3.5771,C.blakesleeana CGMCC 3.5802,C.blakesleeana CGMCC 3.910,C.elegans ATCC 9245,Mucor circinelloides CGMCC 3.3421,Mucor CGMCC 3.49）对双氢青蒿素进行生物转化,以模拟药物体内代谢过程。采用UPLC-QTOF/MS方法对转化产物进行分析,对比各菌种对双氢青蒿素的转化率和模拟体内代谢产物的数目,最终确定C.elegans ATCC 9245为最佳微生物转化菌种,为进一步制备双氢青蒿素体内代谢产物和抗疟活性评价奠定了基础。综上所述,本研究以双氢青蒿素体内代谢产物为切入点,采用UPLC-QTOF/MS和DESI-MSI技术,首次揭示了双氢青蒿素在红细胞内代谢产物信息及其在小鼠体内原位分布特征;对比分析了药物经不同给药方式在染疟和健康小鼠体内代谢产物差异,部分阐明了双氢青蒿素在小鼠体内的代谢产物。为进一步明确红细胞内代谢产物结构,建立了双氢青蒿素的体外微生物转化模型,所建立方法对于后续研究具有一定的参考意义。
谷文莉[5]（2021）在《青蒿素及其衍生物类药物对疟疾的临床治疗研究进展》文中提出疟疾是一种全球传播和流行的寄生虫疾病,严重威胁和危害着人类的身体健康。据不完全统计每年感染此类寄生虫而发生疟疾者约2亿例,其病死例数近44万例。医药科研人员一直认为,治疗疟疾患者、降低其临床病死率的最有效的办法是"早期预防、早期诊断和有效治疗"。青蒿素是从我国传统药用植物黄花蒿中提炼精制而成的,由于其在治疗恶性疟、间日疟等疟疾中有着比较突出的疗效及其使用价值,已经成为医药科研人员的重要研究对象,经历了几十年甚至几代人的研究,取得了卓越的成效。本文中综述青蒿素及其衍生物类药物的发展进程、青蒿素类药物的抗疟机理、青蒿素类药物代谢以及青蒿素类药物抗疟疾临床治疗等文献,并对其研究进展做了分析。
苗竞[6]（2021）在《双氢青蒿素抑制非小细胞肺癌药效和机制研究》文中进行了进一步梳理肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁公民健康。肺癌中85%为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）,其被确诊时常处于晚期,5年生存率低。NSCLC治疗方法除了手术、放疗、化疗外,鉴于其多致癌驱动基因突变这一特征开发的分子靶向药可以明显改善患者的无进展生存期和客观缓解率,开创了精准治疗的新篇章。NSCLC靶向药的典型代表是针对EGFR突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）,然而与其他靶向药一样,患者使用一年左右不可避免出现的耐药情况,限制了它的使用。因此,需要开发新的治疗方法。既往认为肿瘤代谢具有糖酵解增强,氧化磷酸化受损的特征。然而近年来的研究则发现NSCLC患者除了糖酵解增强外,还存在氧化磷酸化及三羧酸循环的增强。而氧化磷酸化的正常功能离不开多种以血红素为辅基的蛋白的参与。同时多项研究表明过多的血红素摄入与结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的发生密切相关。鉴于此,以血红素为靶点探寻新的治疗方案值得进一步研究。本文首先对NSCLC细胞中血红素水平进行检测,观察到与正常肺细胞相比NSCLC细胞具有高血红素的特征,其血红素处于高代谢状态,同时血红素代谢相关基因高表达与NSCLC较短的无病生存期相关。进一步对NSCLC细胞中高血红素水平形成原因进行探讨,发现可能是由于细胞中高氧化应激所致。抗疟药青蒿素以血红素为激活剂和作用靶点,鉴于NSCLC细胞高血红素特征,选用青蒿素在体内的主要活性代谢成分双氢青嵩素（Dihydroartemisinin,DHA）进行进一步的药效研究及机理探索。研究结果表明DHA可以抑制多种NSCLC细胞生长,其药效与细胞中血红素水平正相关,同时对血红素水平较低的正常细胞没有明显的细胞毒性。DHA与血红素结合激活后,通过诱导产生大量ROS,抑制抗氧化酶HO-1、GSTP-1、Cox2的表达,同时抑制多种蛋白激酶的活性发挥抑制NSCLC细胞生长的作用。由于DHA在NSCLC细胞中的IC50为微摩尔级别,远高于在富含血红素的疟原虫中的纳摩尔级别,因此,本研究试图通过与血红素合成前体5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,ALA）联用,提高其抑制NSCLC生长的作用。药效实验结果证实ALA与DHA联用后诱导生成更多的ROS,促进细胞凋亡,抑制生长因子EGFR及其下游信号通路从而抑制NSCLC细胞生长。同时添加抑制血红素生成的琥珀酰丙酮（Succinylacetone,SA）可以逆转对NSCLC的抑制作用。另一方面,与亲本NSCLC细胞相比,EGFR-TKI耐药细胞具有更高的血红素水平,因此探讨DHA与EGFR-TKI联用是否可以增强靶向药敏感细胞和耐药细胞对EGFR-TKI的敏感性。药效实验结果表明,DHA与EGFR-TKI联用可以通过抑制EGFR-TKI作用后激活的下游信号STAT3的活性,增强靶向治疗敏感细胞对EGFR-TKI敏感性。同样的,DHA与EGFR-TKI联用可以抑制耐药细胞中被激活的旁路,使得耐药细胞对EGFR-TKI再次敏感。综上所述,本文从NSCLC高血素这一特征着手,探索以血红素为激活剂和靶点的DHA对NSCLC的抑制作用,为临床治疗NSCLC提供新的思路及实验基础。
施玥,萧云蕾,郑融融,黄谦,姚立农[7]（2021）在《杭州市西溪医院66例输入性疟疾患者临床特征》文中指出目的分析杭州市西溪医院2014年2月—2019年12月收治的疟疾患者临床资料及药物治疗情况,为临床早期诊断、评估轻重以及治疗提供参考数据,促进临床合理用药。方法收集2014年2月—2019年12月收治入院的66例疟疾患者资料,分为轻症组和重症组,对两组患者的实验室检测指标结果、药物使用情况进行比较,并采用多因素二元Logistic对两组患者的指标作逐步回归分析。结果 17例重症恶性疟患者治疗中,10例患者尽早、足量、足疗程使用青蒿琥酯针及后续双氢青蒿素哌喹片巩固治疗,效果良好。34例轻症恶性疟疾患者,28例单独使用双氢青蒿素哌喹片,效果敏感,治愈率高。8例间日疟和4例卵形疟,6例患者使用磷酸氯喹加磷酸伯氨喹八日方案,6例患者选用青蒿素类药物,效果均良好。经Pearson单因素分析,轻症组与重症组在年龄、治愈时间、白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、谷草转氨酶、总胆红素、C-反应蛋白及降钙素原间差异具有统计学意义（P<0.05）;经多元Logistic回归分析,影响疟疾轻重症分型的相关因素包括:年龄、白细胞计数、降钙素原。结论青蒿素类注射液治疗后联用青蒿素类复方（ACTs）能更有效治疗重症恶性疟疾。在缺乏首选药物的情况下单用青蒿素类药物治疗间日疟、卵形疟效果良好。影响疟疾发病后重症化的因素有年龄、治愈时间、白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、谷草转氨酶、总胆红素、C-反应蛋白及降钙素原,其中年龄、白细胞及降钙素原对疟疾严重程度的预测评估意义重大。
沈伟伟,尉怀怀,蒲中枢,刘睿[8]（2020）在《蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗维和任务区非重症疟疾的疗效》文中研究表明目的评价蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片对刚果（金）维和任务区非重症疟疾的临床疗效。方法回顾性分析刚果（金）中国二级医院2018年9月—2019年9月收治的维和任务区56例非重症疟疾患者的临床资料。患者明确诊断后即予"蒿甲醚注射液"肌肉注射治疗,2～3 d后改为口服复方双氢青蒿素片。定期观察患者症状、体温、疟原虫密度和药物不良反应等指标。按WHO抗疟药物临床疗效分类综合评价治疗方案的疗效。结果 56例非重症疟疾患者中,单纯恶性疟41例,混合疟15例。全部患者均获得完全临床原虫治疗成功,无严重不良反应发生。平均退热时间单纯恶性疟患者为（28.5±7.6）h,混合疟患者为（26.4±6.5）h;平均疟原虫清除时间单纯恶性疟患者为（31.5±8.3）h,混合疟患者为（30.4±6.7）h;平均疟原虫清除半衰期单纯恶性疟为（2.54±0.55）h,混合疟患者为（2.42±0.43）h。两组患者退热时间、疟原虫清除时间及清除半衰期差异均无统计学意义（P>0.05）。结论蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片可有效治疗刚果（金）维和任务区非重症疟疾,且安全性良好。
郭文菊[9]（2020）在《四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药动学及药效学研究》文中进行了进一步梳理目的:为了改善双氢青蒿素（dihydroartemisinin,DHA）在体内的复燃率高、半衰期短的缺点并提高抗疟活性,采用DHA模型药物,以碳碳键（CC）、二硫键（SS）、间隔硫（SCS）和单硫键（S）为连接臂,甘油为骨架,合成四种DHA三聚体（（DHA-CC）3、（DHA-SS）3、（DHA-SCS）3、（DHA-S）3）,并制备成自组装纳米制剂（（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs、（DHA-S）3NPs）;考察（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs的较优处方及制剂学特性;考察四种DHA三聚体纳米制剂在大鼠体内的药动学特征和在约氏疟鼠体内的抗疟活性,为小分子双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在治疗疟疾方面提供基础和指导。方法:1.四种双氢青蒿素三聚体的合成以碳碳键为连接臂的DHA三聚体是AS和甘油通过酯化反应合成。以二硫键、间隔硫、单硫键为连接臂的DHA三聚体通过两步反应合成,第一步是3,3’-二硫代二丙酸、亚甲基双硫代乙酸、2,2’-硫代二乙酸分别和DHA发生酯化反应,第二步是第一步的反应产物和甘油发生酯化反应。通过高分辨质谱（HRMS）和核磁共振氢谱（1H-NMR）对合成的产物进行鉴定。2.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备及制剂学性质采用纳米沉淀法制备DHA三聚体自组装纳米制剂。以（DHA-CC）3为研究对象,采用单因素优化法筛选出较优处方,并考察较优处方制备的纳米制剂的粒径、PDI、Zeta电位、包封率（DL）、载药量（EE）、透射电镜、物理稳定性和初步稳定性。采用经典体外释放法考察自组装纳米制剂分别在还原条件（10 m M DTT）、氧化条件（10m M H2O2）和空白的30%乙醇水溶液的体外释放情况。3.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在大鼠体内的药动学研究将42只大鼠随机分为6组,每组7只,分别尾静脉注射相当于6.3 mg?kg-1 DHA的DHA溶液、AS注射剂、（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs及（DHA-S）3NPs后,采用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定血浆样品中DHA、AS、DHA三聚体的浓度。采用非隔室模型法计算药动学参数。4.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在约氏疟鼠体内的抗疟活性研究建立约氏疟鼠模型后,将疟鼠随机分为7个组,分别为:生理盐水、DHA溶液、AS注射剂、（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs组。除生理盐水组外,其它6个组每组又分成五个剂量,每个剂量组6只小鼠。采用皮尔逊四天抑制给药法尾静脉注射不同剂量后,在停药第一天,第七天,第二十八天,取血、涂片、染色、镜检,计算感染率、抑制率、转阴率、ED50、ED90、平均存活天数、治愈率、复燃率、记录小鼠的体重。结果:1.四种双氢青蒿素三聚体的合成化合物（DHA-CC）3、（DHA-SS）3、（DHA-SCS）3和（DHA-S）3经HRMS和1H-NMR验证结构正确,产率分别为80%、39%、53%和62%。2.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备及制剂学性质的考察采用单因素优化法筛选出较优处方为:注入药物浓度7.5 mg?ml-1、搅拌速度860r?min-1、注入速度每分钟12滴、制备温度25℃、20%TPGS含量。以较优处方制备的四种DHA三聚体自组装纳米粒,粒径均小于150 nm、PDI均小于0.2、Zeta电位绝对值均大于10,且具有圆整的外观形态、DL大于78%、EE大于98%。4℃储存28天,PDI、Zeta电位、EE均没有发生明显的变化,但是（DHA-CC）3NPS和（DHA-S）3NPS粒径随时间增加而增加。考察了四种DHA三聚体自组装纳米制剂在还原条件（二硫苏糖醇,DTT）或氧化条件（过氧化氢,H2O2）下DHA的累计释放情况。在30%乙醇水溶液、含10 m M DTT的30%乙醇水溶液、含10 m M H2O2的30%乙醇水溶液,84 h时（DHA-CC）3NPs分别累计释放28.75±0.85%、26.75±0.17%、29.75±0.54%的DHA,（DHA-SS）3NPs分别累计释放15.79±2.59%、36.93±0.44%、18.14±0.12%的DHA,（DHA-SCS）3NPs分别累计释放21.49±1.04%、27.85±1.64%、46.13±0.90%的DHA,（DHA-S）3NPs分别累计释放58.48±3.43%、68.84±0.97%、74.86±0.98%的DHA。3.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在大鼠体内的药动学研究分别比较四种DHA三聚体纳米粒与参比DHA溶液和AS注射剂给药后的三聚体及活性代谢物DHA与AS的AUC0-t。各组DHA的AUC0-t的大小顺序为;（DHA-S）3NPs组≈（DHA-CC）3NPs组>DHA溶液组≈AS注射剂组>（DHA-SCS）3NPs组>（DHA-SS）3NPs组;三聚体AUC0-t大小顺序为:（DHA-SCS）3NPs组>（DHA-S）3NPs组>（DHA-SS）3NPs组>（DHA-CC）3NPs组;AS注射剂组和（DHA-CC）3NPs组均可以测定到AS。DHA溶液、AS注射剂、（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs组血浆中DHA的MRT分别为:0.29±0.027b、0.23±0.068b、0.33±0.11b、0.40±0.19b、0.28±0.06b和0.75±0.33 h（bP<0.05 vs（DHA-S）3NPs组）。（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs组血浆中DHA三聚体的MRT分别为:0.042±0.02b、0.21±0.08b、0.36±0.25b和0.97±0.38 h（bP<0.05vs（DHA-S）3NPs组）。将血浆中测到的三聚体摩尔浓度的3倍和它们相应的DHA及AS的摩尔血药浓度（nmol?ml-1）加和后作为总体血药浓度水平,计算不同组的血药浓度时间曲线和药动学参数。DHA溶液、AS注射剂、（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs在大鼠血浆中的AUC0-t分别为2.59±0.34、3.09±0.49、5.87±1.58*#、3.96±1.11*、18.85±5.02*#和14.49±1.49*#h·nmol·ml-1（*P<0.05 vs DHA溶液;#P<0.05 vs AS注射剂）;MRT分别为0.29±0.027b、0.20±0.055b、0.34±0.095b、0.18±0.09b、0.18±0.07b和0.75±0.12 h（bP<0.05 vs（DHA-S）3NPs组）。4.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在约氏疟鼠体内的抗疟活性研究停药后第一天取血涂片染色,计算感染率和抑制率,结果显示六个给药组五个给药剂量均比生理盐水组有不同程度的抑制疟原虫作用,并分别在35.2、17.6、3.52μmol?（kg·day）-1表现出剂量依赖性。DHA溶液、AS注射剂、（DHA-CC）3NPs、（DHA-SS）3NPs、（DHA-SCS）3NPs和（DHA-S）3NPs组的ED90（折合为DHA摩尔剂量）分别为:14.68±0.98、14.34±1.96、7.82±1.16*#、6.39±0.65*#、5.13±1.17*#和3.40±0.88*#μmol?（kg·day）-1（*P<0.05 vs DHA溶液组;#P<0.05 vs AS注射剂组）。停药后第七天取血涂片染色,计算感染率,结果显示DHA溶液组和AS注射剂组五个不同剂量的疟原虫感染率较停药第一天均明显增加。而（DHA-CC）3NPs组（35.2、26.4μmol?（kg·day）-1）、（DHA-SS）3NPs组（35.2、26.4、17.6μmol?（kg·day）-1）、（DHA-SCS）3NPs组（35.2、26.4、17.6μmol?（kg·day）-1）、（DHA-S）3NPs组（35.2、26.4、17.6、8.80μmol?（kg·day）-1）的疟鼠第七天感染率和第一天感染率相比没有明显的显着性差异。停药后第二十八天,相同的给药剂量下,四种DHA三聚体自组装纳米粒给药组的平均存活天数均长于DHA溶液组和AS注射剂组。四种DHA三聚体纳米制剂在17.6、8.80、3.52μmol?（kg·day）-1剂量下,平均存活天数顺序如下:（DHA-S）3NPs>（DHA-SCS）3NPs>（DHA-SS）3NPs>（DHA-CC）3NPs。转阴率和治愈率顺序同平均存活天数。四种DHA三聚体治疗组的复燃率均比DHA溶液组和AS注射剂组低。结论:1.四种双氢青蒿素三聚体的合成及其自组装纳米粒的制备化合物（DHA-CC）3、（DHA-SS）3、（DHA-SCS）3和（DHA-S）3合成结果正确。制备的四种DHA三聚体自组装纳米粒外观呈圆整的类球形、粒径均匀、具有较高的包封率和载药量,在4℃条件下可以稳定储存28天。（DHA-SS）3NPs具有还原敏感特性,（DHA-SCS）3NPs具有氧化敏感特性,（DHA-S）3NPs具有氧化还原双敏感特性。2.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在大鼠体内的药动学四种三聚体自组装纳米粒均提高了总体血药浓度。（DHA-S）3NPs组延长了血浆中三聚体和DHA的平均滞留时间。3.四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒在约氏疟鼠体内的抗疟活性综合比较不同评价指标,四种DHA三聚体自组装纳米粒的抗疟活性都强于DHA溶液和AS注射剂。四种纳米粒的抗疟活性顺序为:（DHA-S）3NPs>（DHA-SCS）3NPs>（DHA-SS）3NPs>（DHA-CC）3NPs。
张东友,路军,周文奇,李凯,李娜[10]（2019）在《刚果（金）维和部队90例恶性疟临床特征分析》文中研究表明目的探讨非洲刚果（金）维和部队恶性疟疾的临床特点、诊断和治疗方法,为提高治疗疟疾的疗效提供依据。方法对2018年9月—2019年5月治疗的90例恶性疟患者的临床表现、实验室检查及治疗进行回顾性分析。结果门诊患者给予服用双氢青蒿素哌喹片,住院治疗患者随机分为两组,一组给予青蒿琥酯静脉推注加口服双氢青蒿素哌喹片,二组给予蒿甲醚针剂肌肉注射加口服双氢青蒿素哌喹片;90例患者治疗效果均较满意,治愈率为100%,死亡率为0;门诊治疗患者中有1例复燃,住院患者2组不同治疗药物无1例复燃;平均退热时间,一组为（26.5±8.7）h,二组为（30.9±9.7）h;平均原虫转阴时间,一组为（37.4±12.2）h,二组为（41.2±11.1）h。结论恶性疟患者临床表现多样化,部分病例缺乏典型症状、体征。门诊给予口服双氢青蒿素哌喹片,住院患者给予青蒿琥酯+双氢青蒿素哌喹片或蒿甲醚+双氢青蒿素哌喹片,可作为我刚果（金）维和部队二级医院治疗疟疾的常规方案。脑型疟等凶险发作恶性疟及症状较重者可首选青蒿琥酯作为基础治疗药物。
二、双氢青蒿素治疗疟疾34例的效果观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、双氢青蒿素治疗疟疾34例的效果观察（论文提纲范文）
（1）青蒿素及其衍生物的研究进展（论文提纲范文）
| 1 青蒿素及其主要衍生物 |
| 1.1 青蒿素 |
| 1.2 双氢青蒿素 |
| 1.3 青蒿琥酯 |
| 1.4 蒿甲醚和蒿乙醚 |
| 1.5 其他衍生物 |
| 2 青蒿素的制备与合成 |
| 2.1 青蒿素的生物合成 |
| 2.2 青蒿素的化学合成 |
| 2.3 青蒿素的提取和分离 |
| 2.4 青蒿素的合成生物学研究 |
| 3 青蒿素及其衍生物的药理活性 |
| 3.1 抗疟疾 |
| 3.2 抗血吸虫病 |
| 3.3 抗肿瘤 |
| 3.4 抗菌 |
| 3.5 抗炎 |
| 3.6 抗病毒 |
| 3.7 抗纤维化 |
| 4 青蒿素及其衍生物的安全性 |
| 5 青蒿素及其衍生物的应用现状 |
| 6 青蒿素及其衍生物的专利申请及保护情况 |
| 7 结语 |
（2）刚果（金）维和任务区青蒿琥酯和蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗恶性疟疾疗效比较（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料： |
| 1.2 纳入及排除标准： |
| 1.3治疗方案： |
| 1.4观察指标： |
| 1.5疗效评价标准： |
| 1.6 统计学方法： |
| 2 结果 |
| 2.1 两组临床疗效比较： |
| 2.2 两组治疗前后血液指标比较： |
| 2.3 两组不良反应发生情况比较： |
| 3 讨论 |
（3）从脾脏控制疟疾感染的角度初步探索青蒿素“耐药”的涵义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 文献综述 |
| 一、疟疾概述 |
| 1 疟疾的流行现状 |
| 2 疟疾的临床症状 |
| 3 疟疾的治疗 |
| 二、青蒿素“耐药”研究进展 |
| 1 抗疟药的应用历史及现状 |
| 2 ACT疗法的应用 |
| 3 青蒿素“耐药”的定义 |
| 4 青蒿素“耐药”的分子机制研究进展 |
| 三、脾脏清除疟原虫机制研究进展 |
| 1 脾脏结构与功能 |
| 1.1 红髓的2条血液循环通路 |
| 1.2 白髓的免疫功能 |
| 1.3 边缘区的免疫功能 |
| 2 脾脏清除疟原虫的机制 |
| 2.1 免疫清除 |
| 2.2 孔蚀清除 |
| 3 影响孔蚀的因素 |
| 3.1 疟原虫生长周期 |
| 3.2 青蒿素类药物 |
| 4 小结与展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一章 不同品系小鼠的脾脏在控制疟疾感染中的差异研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验虫株 |
| 1.2 实验动物 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验试剂 |
| 1.5 实验耗材及器械 |
| 1.6 配制甘油磷酸冻存液 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 复苏PbK173虫株 |
| 2.2 小鼠尾静脉采血涂片计算染虫率 |
| 2.3 实验动物分组 |
| 2.4 建立感染PbK173的四种不同品系实验小鼠模型 |
| 2.5 冻存PbK173虫株 |
| 2.6 染虫鼠虫率及生存期分析 |
| 2.7 取样及实验样本分析 |
| 2.8 数据处理与统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 四种品系染虫鼠的感染率及生存期 |
| 3.2 四种品系染虫鼠的血液学参数分析 |
| 3.3 四种品系染虫鼠的脏器系数分析 |
| 3.4 四种品系染虫鼠脾脏的病理切片观察 |
| 3.5 四种品系染虫鼠的脾细胞分析 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第二章 C57BL/6小鼠的脾脏在控制伯氏疟原虫K173青蒿素敏感株与抗性株感染中的差异研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验虫株 |
| 1.2 实验动物 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验试剂 |
| 1.5 实验耗材及器械 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 复苏PbK173青蒿素敏感株与抗性株 |
| 2.2 小鼠尾静脉采血涂片计算染虫率 |
| 2.3 实验动物分组 |
| 2.4 建立感染PbK173青蒿素敏感株/抗性株实验小鼠模型 |
| 2.5 冻存PbK173虫株 |
| 2.6 染虫鼠虫率及生存期分析 |
| 2.7 取样及实验样本分析 |
| 2.8 数据处理与统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 感染不同虫株染虫鼠的感染率及生存期 |
| 3.2 感染不同虫株染虫鼠的血液学参数分析 |
| 3.3 感染不同虫株染虫鼠的脏器系数分析 |
| 3.4 感染不同虫株染虫鼠脾脏的病理切片观察 |
| 3.5 感染不同虫株染虫鼠的脾细胞分析 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 第三章 PbK173青蒿素敏感株/抗性株对药物敏感性及染虫小鼠治疗期与恢复期的脾脏功能差异研究 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验虫株 |
| 1.2 实验动物 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验药物 |
| 1.5 实验试剂 |
| 1.6 实验耗材及器械 |
| 1.7 配制溶剂 |
| 2 试验方法 |
| 2.1 复苏PbK173青蒿素敏感株/抗性株 |
| 2.2 小鼠尾静脉采血涂片计算染虫率 |
| 2.3 实验动物分组 |
| 2.4 建立感染PbK173青蒿素敏感株/抗性株实验小鼠模型 |
| 2.5 冻存PbK173虫株 |
| 2.6 给药、染虫鼠虫率及生存期分析 |
| 2.7 取材及实验样本分析 |
| 2.8 数据处理与统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 染虫鼠经治疗后的感染率及生存期 |
| 3.2 停药第一天及停药第五天外周红细胞参数分析 |
| 3.3 停药第一天及停药第五天血液涂片分析 |
| 3.4 停药第一天及停药第五天脾脏系数分析 |
| 3.5 停药第一天及停药第五天脾脏的病理切片观察 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 附件 |
（4）双氢青蒿素在小鼠体内代谢产物及其分布研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词注释 |
| 前言 |
| 第一章 文献综述 |
| 1 青蒿素类药物的体内代谢研究 |
| 2 青蒿素类药物的红细胞内代谢研究 |
| 3 微生物转化技术简介 |
| 4 质谱成像技术概述 |
| 5 小结 |
| 第二章 双氢青蒿素在小鼠血液样品中代谢产物研究 |
| 第一节 双氢青蒿素及相关对照品的质谱裂解规律解析 |
| 1.1 实验材料 |
| 1.2 实验方法 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.4 讨论 |
| 第二节 双氢青蒿素经灌胃给药在小鼠血液样品中代谢产物研究 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三节 双氢青蒿素经尾静脉注射在小鼠血液样品中代谢产物研究 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 第四节 基于DBS DESI-MSI技术的双氢青蒿素在小鼠血液样品中代谢产物研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 第五节 小结 |
| 第三章 双氢青蒿素及代谢产物在小鼠体内分布研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 第四章 双氢青蒿素微生物转化研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 讨论 |
| 第五章 总结与展望 |
| 1 总结 |
| 2 创新点 |
| 3 不足与展望 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录 |
| 参考文献 |
| 中医药科技查新报告书 |
（5）青蒿素及其衍生物类药物对疟疾的临床治疗研究进展（论文提纲范文）
| 1 青蒿素类药物的简析及发展进程 |
| 1.1 青蒿素类药物简析 |
| 1.2 青蒿素类药物的研究 |
| 1.3 青蒿素类药物对疟疾的基础研究与发展 |
| 1.3.1 青蒿素的改造研究 |
| 1.3.2 青蒿素的组方研究 |
| 2 青蒿素类药物的抗疟机理 |
| 3 青蒿素类药物代谢方面的临床研究 |
| 3.1 青蒿素类药物的体内代谢情况 |
| 3.2 青蒿琥酯的体内代谢情况 |
| 3.3 蒿甲醚的体内代谢情况 |
| 3.4 双氢青蒿素的体内代谢情况 |
| 4 青蒿素类药物抗疟疾的临床治疗研究 |
| 4.1 青蒿素类药物的临床使用 |
| 4.2 青蒿素类药物对临床治疗的敏感性影响 |
（6）双氢青蒿素抑制非小细胞肺癌药效和机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1 非小细胞肺癌概况 |
| 1.1 非小细胞肺癌流行病学 |
| 1.2 非小细胞肺癌的诊断 |
| 1.3 非小细胞肺癌的分子靶向治疗 |
| 1.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂耐药机制 |
| 2 血红素与肺癌 |
| 2.1 肺癌中氧化磷酸化代谢状态 |
| 2.2 血红素是氧化磷酸化中心分子 |
| 2.3 血红素与肺癌发病 |
| 3 青蒿素及其衍生物抗癌与血红素 |
| 3.1 青蒿素及其衍生物抗癌作用 |
| 3.2 血红素是青蒿素激活剂及作用靶点 |
| 4 研究目的与意义 |
| 第二章 非小细胞肺癌高血红素特征 |
| 1 引言 |
| 2 实验仪器与材料 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 试剂配制 |
| 3.2 细胞培养 |
| 3.3 PC-9衍生EGFR-TKI耐药细胞系建立 |
| 3.4 总血红素水平检测 |
| 3.5 Western Blot实验 |
| 3.6 流式细胞仪检测活细胞ROS水平 |
| 3.7 实时荧光定量PCR检测 |
| 3.8 统计分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 非小细胞肺癌细胞高血红素特征 |
| 4.2 氧化应激导致非小细胞肺癌细胞血红素水平升高 |
| 5 讨论 |
| 第三章 双氢青蒿素结合血红素抑制非小细胞肺癌生长机制研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验仪器与材料 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 MTT法检测细胞活力 |
| 3.3 细胞总血红素水平检测 |
| 3.4 流式细胞仪检测活细胞ROS水平 |
| 3.5 Western Blot实验 |
| 3.6 人类受体酪氨酸激酶磷酸化抗体阵列检测激酶磷酸化 |
| 3.7 统计分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 双氢青蒿素抑制非小细胞肺癌活性与血红素水平正相关 |
| 4.2 激活态双氢青蒿素升高活性氧同时抑制抗氧化酶活性 |
| 4.3 双氢青蒿素抑制多种蛋白激酶活性 |
| 5 讨论 |
| 第四章 双氢青蒿素与光敏剂5-氨基乙酰丙酸(血红素合成前体)联合抑制非小细胞肺癌药效研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验仪器与材料 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 MTT法检测细胞活力 |
| 3.3 克隆形成 |
| 3.4 细胞总血红素水平检测 |
| 3.5 流式细胞仪检测活细胞ROS水平 |
| 3.6 流式细胞仪检测线粒体膜电位 |
| 3.7 流式细胞仪检测细胞凋亡 |
| 3.8 Western Blot实验 |
| 3.9 动物实验 |
| 3.10 统计分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 双氢青蒿素与5-氨基乙酰丙酸联合抑制非小细胞肺癌细胞生长 |
| 4.2 双氢青蒿素与5-氨基乙酰丙酸联合抑制EGFR及其下游信号通路 |
| 4.3 双氢青蒿素与5-氨基乙酰丙酸联合抑制非小细胞肺癌异种移植小鼠的肿瘤生长 |
| 5 讨论 |
| 第五章 双氢青蒿素与EGFR-TKI联合抑制非小细胞肺癌药效研究 |
| 1 引言 |
| 2 实验仪器和材料 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 3.1 细胞培养 |
| 3.2 MTT法检测细胞活力 |
| 3.3 克隆形成 |
| 3.4 Western Blot实验 |
| 3.5 动物实验 |
| 3.6 统计分析 |
| 4 实验结果 |
| 4.1 双氢青蒿素与EGFR-TKI联合抑制靶向治疗敏感及耐药非小细胞肺癌细胞的生长 |
| 4.2 双氢青蒿素与EGFR-TKI联合抑制敏感/耐药非小细胞肺癌细胞异种移植小鼠的肿瘤生长 |
| 5 讨论 |
| 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 英文缩略语对照表 |
| 攻读博士期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（8）蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗维和任务区非重症疟疾的疗效（论文提纲范文）
| 1 对象与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 方法 |
| 1.2.1 治疗方案 |
| 1.2.2 观察指标 |
| 1.2.3 抗疟药物疗效评价 |
| 1.3统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般情况 |
| 2.2临床疗效评价 |
| 2.3 药物安全性评价 |
| 3 讨论 |
（9）四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药动学及药效学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 第一部分 四种双氢青蒿素三聚体的合成 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料和仪器 |
| 1.2 四种双氢青蒿素三聚体的制备 |
| 1.3 四种双氢青蒿素三聚体的结构鉴定 |
| 1.4 四种双氢青蒿素三聚体理化性质的计算机预测 |
| 2 结果 |
| 2.1 四种双氢青蒿素三聚体的制备 |
| 2.2 四种双氢青蒿素三聚体高分辨质谱的鉴定 |
| 2.3 四种双氢青蒿素三聚体1H-NMR的结构鉴定 |
| 2.4 四种双氢青蒿素三聚体的理化性质预测结果 |
| 3 讨论 |
| 3.1 四种双氢青蒿素三聚体的合成 |
| 3.2 合成四种双氢青蒿素三聚体的比例的选择 |
| 3.3 四种双氢青蒿素三聚体的溶解性 |
| 4 结论 |
| 第二部分 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备与评价 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料与仪器 |
| 1.2 四种双氢青蒿素三聚体液相色谱分析方法的建立 |
| 1.3 双氢青蒿素液相色谱分析方法的建立 |
| 1.4 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备及评价 |
| 2 结果 |
| 2.1 四种双氢青蒿素三聚体液相色谱分析方法的建立 |
| 2.2 双氢青蒿素液相色谱分析方法的建立 |
| 2.3 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备及评价 |
| 3 讨论 |
| 3.1 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的制备 |
| 3.2 体外释放 |
| 4 结论 |
| 第三部分 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药动学 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料与仪器 |
| 1.2 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒给药方法及样品的采集 |
| 1.3 血浆样品预处理 |
| 1.4 HPLC-MS/MS分析方法的建立与确证 |
| 1.5 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒药动学参数 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 HPLC-MS/MS分析方法的建立与确证 |
| 2.2 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的平均血药浓度-时间曲线 |
| 2.3 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药动学参数 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第四部分 四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药效学 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料和仪器 |
| 1.2 约氏疟鼠模型的建立 |
| 1.3 姬萨姆-瑞氏混合染料的配制 |
| 1.4 给药剂量和分组方法 |
| 1.5 药效学评价指标 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 约氏疟鼠模型的建立 |
| 2.2 感染率和抑制率 |
| 2.3 ED_(50)和ED_(90) |
| 2.4 转阴率、平均存活天数、治愈率、复燃率及小鼠体重 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）刚果（金）维和部队90例恶性疟临床特征分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 门诊及住院治疗纳入标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 研究方法 |
| 1.5 临床观察及实验室检查记录 |
| 1.6 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 疟原虫检查情况及疟原虫抗原快速检测情况 |
| 2.2 恶性疟的临床表现和体征 |
| 2.3 恶性疟患者的实验室检查结果 |
| 2.4 恶性疟的治疗方案及效果 |
| 3 讨论 |
四、双氢青蒿素治疗疟疾34例的效果观察（论文参考文献）
- [1]青蒿素及其衍生物的研究进展[J]. 蒋沅岐,董玉洁,周福军,陈金鹏,周钰通,田成旺,陈常青. 中草药, 2022(02)
- [2]刚果（金）维和任务区青蒿琥酯和蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗恶性疟疾疗效比较[J]. 安飞,张鹏江,林通. 西北国防医学杂志, 2021(06)
- [3]从脾脏控制疟疾感染的角度初步探索青蒿素“耐药”的涵义[D]. 王华晶. 中国中医科学院, 2021(02)
- [4]双氢青蒿素在小鼠体内代谢产物及其分布研究[D]. 赵一帆. 中国中医科学院, 2021
- [5]青蒿素及其衍生物类药物对疟疾的临床治疗研究进展[J]. 谷文莉. 抗感染药学, 2021(04)
- [6]双氢青蒿素抑制非小细胞肺癌药效和机制研究[D]. 苗竞. 南京中医药大学, 2021(01)
- [7]杭州市西溪医院66例输入性疟疾患者临床特征[J]. 施玥,萧云蕾,郑融融,黄谦,姚立农. 中国热带医学, 2021(01)
- [8]蒿甲醚联合复方双氢青蒿素片治疗维和任务区非重症疟疾的疗效[J]. 沈伟伟,尉怀怀,蒲中枢,刘睿. 中国热带医学, 2020(06)
- [9]四种双氢青蒿素三聚体自组装纳米粒的药动学及药效学研究[D]. 郭文菊. 山西医科大学, 2020
- [10]刚果（金）维和部队90例恶性疟临床特征分析[J]. 张东友,路军,周文奇,李凯,李娜. 中国热带医学, 2019(11)