一、氟与健康的环境流行病学研究（论文文献综述）
牛家强[1]（2021）在《西藏牦牛源牛支原体生物学特性及感染兔肺脏转录组学研究》文中研究指明牦牛（yak）起源于中国,经过长期自然选择与人工驯养,形成了能够适应高原的古老珍稀牛种,具有耐寒、抗缺氧、善攀爬、食性较杂、能利用其它牛种不能利用的高寒牧草资源,集众多优良家畜性能于一身,被誉为“高原之舟”或“全能家畜”。自2012年以来,西藏牦牛群常发以呼吸道症状为特征的传染性疾病,严重威胁着当地养牛业发展。牛支原体（Mycoplasma bovis,M.bovis）是引发牛呼吸道疾病综合征（Bovine respiratory disease complex,BRDC）的最主要病原体之一,可引起牛的肺炎、关节炎、乳腺炎、中耳炎、角膜结膜炎、流产甚至死亡,给养牛业带来严重威胁。为了解该病的流行现状与防控对策,本研究进行了西藏牦牛源牛支原体的分离鉴定,并对分离株进行了相关生物学特征研究,主要研究内容如下:1.西藏牦牛牛支原体的分离鉴定及其生物学特性研究本研究从牛支原体（M.bovis）血清抗体阳性的西藏牦牛群采集具有明显呼吸道症状的病牛鼻腔粘液,进行M.bovis的分离鉴定。通过菌落形态观察、M.bovis特异性uvr C基因PCR扩增及序列分析、生长曲线测定、药敏试验和生化特性试验,结果显示,所获10个分离株,低倍镜下在固体培养基上菌落呈典型的“煎蛋样”,电镜下呈“爆米花样”,瑞氏染色呈紫色多形性;PCR扩增得到与目的基因大小相符的条带;经同源性分析,分离株与M.bovis国内其它分离株、国际参考株PG45具有高度同源性;培养时,24 h内为迟缓期,随后进入对数期,42 h进入稳定期,84h进入衰亡期;对强力霉素、卡那霉素敏感,对林可霉素、环丙沙星存在一定的耐药性;均能利用胆固醇,但不发酵葡萄糖和乳糖,不水解明胶和精氨酸,不分解尿素和甘露醇。2.牛支原体西藏牦牛株对氟喹诺酮类抗生素的耐药机制研究本研究选用恩诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星3种氟喹诺酮类抗生素作为受试药物,采用微量稀释法对10株M.bovis西藏牦牛株进行药物敏感性试验、体外耐药菌株诱导试验、稳定性耐药和交叉耐药性试验,并以氟喹诺酮类抗生素的敏感株、耐药株和体外诱导高度耐药株为研究对象,对其进行氟喹诺酮类抗生素耐药决定区（Quinolone Resistance Determining Regions,QRDR）的靶位（gyr A、gyr B、par C、par E）基因突变分析与药物主动外排系统的初步确认。结果显示,M.bovis西藏牦牛株对环丙沙星、诺氟沙星、恩诺沙星存在不同程度的耐药;经体外诱导筛选出对一种氟喹诺酮类抗生素稳定性耐药的9株M.bovis,均对其他两种氟喹诺酮类抗生素存在交叉耐药现象;敏感株在靶位基因par C中存在无意义的氨基酸（Asp 84）突变,耐药株在靶位基因gyr A或par C中存在单一位点的氨基酸（Ser 83 Phe/Tyr或Ser 80 Ile/Arg、Ser 81 Phe）突变,体外诱导的高度耐药株主要在靶位基因gyr A和par C中存在氨基酸（Ser 83 Phe和Ser 80 Ile）突变,而靶位基因gyr B和par E中未检测到相关位点的氨基酸发生突变;经药物主动外排系统分析显示,M.bovis西藏牦牛株不存在表达的以氟喹诺酮类抗生素为底物的主动外排系统。以上研究结果表明,M.bovis西藏牦牛株对上述3种氟喹诺酮类抗生素均存在不同程度的耐药,当M.bovis持续处于该药物压力下,则容易产生耐药菌株,且药物靶位基因gyr A或par C位点的氨基酸易发生突变,若两个及以上基因位点的氨基酸同时发生突变,则会产生高度耐药株。3.牛支原体西藏牦牛株的临床致病性研究本研究选取其中3株M.bovis西藏牦牛优势菌株（T 6、T 8和T 10）分别进行鸡胚感染试验与家兔临床致病性试验。结果表明,对照组胚体未见异常;试验组胚体均出现不同程度的发育迟缓,血管游离,甚至死亡。剖检结果显示,对照组胚体发育良好,无任何病理变化;试验组死亡胚体表面出现不同程度的充血、出血现象,个体较小。但感染家兔后,攻毒当天就出现微弱的体温升高,直到第6 d,体温达到峰值,超过正常体温约2～2.5℃,随后体温缓慢下降,至第11 d,体温基本恢复正常;随着体温的升高,伴随着精神沉郁,反应迟钝,饮水采食量下降、体重增速变缓,尤其到了后期,鼻腔出现白色黏液分泌,并伴有轻微的呼吸啰音现象,但体温一旦恢复,以上症状随之消失。病理剖检显示,对照组肺泡细胞排列整齐,间质排列均匀有序,无出血现象;试验组出现不同程度的肺泡壁增厚,肺泡腔出血,腔内可见脱落的肺泡上皮细胞和淋巴细胞,肺泡内或间质中可见嗜酸性微小颗粒状蛋白样物质和大量炎性细胞。同时采集肺脏进行M.bovis分离鉴定,不仅PCR鉴定为阳性,而且也分离到M.bovis,这说明上述症状与病理变化均由M.bovis所致,而且T 6的致病力最强。4.牛支原体西藏牦牛株感染家兔后micro RNA的差异性分析本研究通过M.bovis西藏牦牛株感染家兔后,了解家兔肺脏组织中miRNA表达的差异。结果发现,试验组与对照组拥有687个一样的miRNA,试验组拥有57个不同的miRNA,对照组拥有48个特异性的miRNA;相同miRNA在进行差异基因比较时发现,存在163个上调和188个下调,其中49个上调和69个下调差异显着（P<0.05）,34个上调和42个下调差异极显着（P<0.01）,还有80个上调和77个下调差异不显着（P>0.05）。在GO富集和KEGG富集分析中,发现最显着富集的是蛋白质结合（protein binding）通路、癌症通路（Pathways in cancer）和肿瘤坏死因子信号通路（TNF signaling pathway）。在miRNA保守性分析中,发现miRNA在bta（Bos taurus,牛）中有242个,仅次于hsa（Homo sapiens,人类）中出现频率最高的261个,说明miRNA具有高度保守性。本研究从miRNA层面为研究M.bovis感染的发病机理提供理论依据。5.牛支原体西藏牦牛株感染家兔后lnc RNA、circ RNA的差异性及ce RNA网络构建本研究通过M.bovis西藏牦牛株感染家兔后,了解家兔肺脏组织中m RNA、lnc RNA和circ RNA的表达差异,得到试验组与对照组家兔肺脏的m RNA、lnc RNA和circ RNA表达谱。发现共有683个m RNA表达差异,其中366个表达上调,317个表达下调;共有844个lnc RNA表达差异,其中416个表达上调,428个表达下调;共有317个circ RNA表达差异,其中231个表达上调,86个表达下调。最后,基于目标miRNA-m RNA、miRNA-lnc RNA、miRNA-circ RNA、ce RNA（lnc RNA、circ RNA）-miRNA-m RNA构建调控网络,为进一步开展lnc RNA和circ RNA功能及其作用机制奠定了前期工作基础和积累了经验。综上所述,西藏牦牛群常发多发的呼吸道传染性疾病主要病原体是M.bovis,可经呼吸道、消化道和生殖道转播,临床中应使用敏感抗生素进行治疗,但目前还没有效果确实有效的疫苗进行预防,仅能通过检疫来不断淘汰阳性牛,以减少外界环境中病原体的数量,从而达到预防控制的目的,该研究成果为西藏牦牛群呼吸道传染病的治疗和防控提供了参考依据。
陈正山[2]（2021）在《贵州理疗热矿水（温泉）形成机理及其对人群健康的影响》文中研究说明贵州位于上扬子地块西南缘,受西部特提斯域演化和青藏高原隆升及挤出构造远程效应影响,发育挽近期北东向、北北东向多期复活走滑断裂束,形成良好的地热地质条件,蕴藏着大量的理疗热矿水（温泉）资源,尤以东北部最为丰富。区内理疗热矿水（温泉）资源开发利用潜力巨大,已成为贵州重要的新经济增长点,从而开展热矿水水文地球化学演化机理及其医学地质学研究尤为重要。长期以来,区内理疗热矿水（温泉）的研究主要集中在温泉基础水化学方面,以及对一些知名温泉（如石阡温泉群、息烽温泉、剑河温泉等）进行过一些水文地质学及成因研究,综合采用多维水文地球化学技术手段对理疗热矿水（温泉）形成机理及医学地质学理论的深入研究相对较少。由此可见,作为理疗热矿水（温泉）资源大省的贵州尚缺乏系统的地质地球化学及其形成机理的研究,更未开展过与人群健康关联度研究。因此,本论文的研究具有重要的理论意义和重大的实践应用价值。本研究以贵州东北部地区理疗热矿水（温泉）为研究对象,通过采集区内理疗热矿水（温泉）水样42组进行水化学及环境同位素分析。选择代表性地热井、地层剖面采集热储层岩石样77组进行岩石地球化学分析。结合地质背景,采用H-O、13C、14C、87Sr/86Sr、34S同位素、稀土元素、相关性分析、XRD+SEM、矿物饱和指数法、反向水文地球化学模拟及医学地质学等多种技术手段对区内理疗热矿水（温泉）形成机理及其与健康的关联开展研究,提出区内理疗热矿水（温泉）的形成机理及其理疗价值。研究结果和结论如下:（1）研究区理疗热矿水（温泉）主要受北东向、北北东向多期复活走滑断裂束的控制,温泉主要赋存于碳酸盐岩第一储集单元、第二储集单元及变质岩储集单元内。其中,碳酸盐岩第一、二热储层为震旦系灯影组和寒武系清虚洞组至奥陶系红花园组白云岩,夹灰岩及白云质灰岩。矿物成分以白云石为主,其次是方解石、石英、石膏、天青石、萤石、菱锶矿、盐岩及少量粘土矿物。变质岩热储层为清白口系清水江组变质砂岩、变质沉凝灰岩及板岩,矿物成分以含钾钠铝硅酸盐矿物（长石、云母、蒙脱石等）及石英为主,其次为萤石、高岭石、伊利石等矿物。（2）区内理疗热矿水（温泉）水温为36.00～70.00℃,平均46.56℃。其中碳酸盐岩第一、二热储层理疗热矿水（温泉）水化学类型以SO4·HCO3-Ca·Mg、HCO3·SO4-Ca·Mg为主,变质岩热储层理疗热矿水（温泉）水化学类型以HCO3-Na为主。基于理疗热矿水（温泉）元素地球化学特征,采用地质地球化学理论及层次聚类分析将研究区理疗热矿水（温泉）分为碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）和变质岩型理疗热矿水（温泉）。其中,碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）为锶泉、氟泉、偏硅酸泉、硫化氢泉、氡泉、硫酸钠泉、硫酸钠钙泉、硫酸钙泉、硫酸钙镁泉组合型理疗热矿水（温泉）,同时富含偏硼酸和锂组分;变质岩型理疗热矿水（温泉）为氟泉、偏硅酸泉、硫化氢泉、重碳酸钠泉组合型理疗热矿水（温泉）,同时富含氡、锂和偏硼酸组分。（3）两型理疗热矿水（温泉）δD值为-69.83‰～-44.89‰,δ18O值为-10.49‰～-6.82‰,表明区内理疗热矿水（温泉）起源于大气降水补给,补给高程为564.87～1522.29m。氘过量参数d值和δ18O右漂移揭示了热矿水与围岩矿物发生强烈的水-岩交换反应。14C、氚、H-O同位素揭示两型理疗热矿水（温泉）均为1952年前的次现代水补给,热矿水年龄为1536～28410a,补给区温度为6.58～11.33℃,为晚更新世气候较为寒冷的大气降水补给。采用平衡矿物法及SiO2温标估算两型理疗热矿水（温泉）热储温度为59.53～105.25℃,计算热储埋深为2246～4278m,热矿水循环深度为918～2428m。（4）矿物饱和指数法和相关性分析揭示了碳酸盐岩热储层中白云石、方解石、石膏及萤石的溶解使得大量的Ca2+、Mg2+、SO42-及HCO3-离子向水中迁移和分配;天青石、萤石、菱锶矿及含SiO2矿物的溶解使得碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）富含Sr2+、H2SiO3、F-微量组分;受四川成盐盆地及热储层中粘土矿物或类粘土矿物阳离子交换反应的控制,碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）具有异常高的Na+、Cl-、TDS组分,并富含HBO2和Li+微量组分。在变质岩型理疗热矿水（温泉）中,铝硅酸盐矿物钠长石、石英及萤石的溶解形成了富含Na+、HCO3-、H2SiO3、F-化学组分的热矿水。两型理疗热矿水（温泉）在深循环过程中,在强还原条件下,微生物脱硫作用将水中的硫酸盐分解为H2S气体,从而形成富含H2S热矿水。（5）稀土元素分析表明,碳酸盐岩热储层理疗热矿水（温泉）LREE/HREE高于变质岩热储层理疗热矿水（温泉）的分异特征可能受到了不同酸碱条件的影响。而理疗热矿水（温泉）中HCO3-含量也是影响碳酸型理疗热矿水（温泉）与变质岩型理疗热矿水（温泉）稀土元素分异差别的原因之一。Ce负异常和正Eu异常研究表明氧化还原性并不是造成其异常的原因,可能是受原岩或沉积物的影响。（6）13C、87Sr/86Sr、34S同位素水文地球化学示踪揭示了携带有生物成因和有机物来源CO2的热水作用于碳酸盐岩和铝硅酸盐岩分别控制了两型理疗热矿水（温泉）的水岩反应过程。87Sr/86Sr、34S分馏特征及其与Ca2+、SO42-、SI-Gypsum等相关性表明了碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）的水岩反应过程中有大量的石膏和天青石溶解。随着水岩反应程度提高,两型理疗热矿水（温泉）δ13C、δ34S值逐渐富集,碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）87Sr/86Sr越来越低,而变质岩型理疗热矿水（温泉）87Sr/86Sr逐渐升高,揭示碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）受碳酸盐岩风化溶解控制、变质岩型理疗热矿水（温泉）受铝硅酸盐岩风化溶解控制。（7）PHREEQC反向模拟揭示并验证了区内碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）主要的水文地球化学反应受碳酸盐岩白云石、石英、石膏、天青石、萤石、钠盐溶解和部分微弱的阳离子交换反应的控制,而变质岩型理疗热矿水（温泉）水岩反应受铝硅酸盐岩中长石、石英、高岭石、伊利石、萤石溶解反应的控制。（8）两型理疗热矿水（温泉）是由寒冷气候大气降水沿基岩裸露区或构造裂隙带渗入补给,在重力驱动下沿地温梯度不断加热增温进行对流循环。在热水径流路径上经人工开掘或天然出露为温泉。在热矿水对流循环过程中,热矿水与其碳酸盐岩热储层和变质岩热储层岩石矿物分别发生强烈的水岩反应,形成了碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）和变质岩型理疗热矿水（温泉）。（9）两型理疗热矿水（温泉）与人群健康关联性结果显示,理疗热矿水（温泉）泡浴与骨关节疾病有关联;过去一年泡温泉行为与皮肤症状、骨关节症状有关联;过去两周泡温泉行为与睡眠、食欲、精力充沛状况有关联。同时,不同类型的理疗热矿水（温泉）泡浴与慢性疾病的关联存在差异,其中,碳酸盐岩型理疗热矿水（温泉）泡浴与高血压存在统计关联;变质岩型理疗热矿水（温泉）与心脑血管疾病、糖尿病存在统计关联。不同类型理疗热矿水（温泉）泡浴与慢性疾病关联的差异,可能与其所富含的元素和化学组分的差异密切相关,提示理疗热矿水（温泉）的构造条件和含水围岩的矿物成分对人群健康的间接影响,这也为温泉理疗价值进一步开发提供重要理论依据。本研究从区域地质背景角度出发,综合利用了多种水文地球化学技术,阐明了地质背景和水文地球化学反应是控制区内两型理疗热矿水（温泉）水文地球化学演化的主要原因。基于化学元素的理疗热矿水（温泉）分型泡浴与人群健康密切相关,本研究结果对今后温泉理疗价值的开发和保护具有重要指导意义。
耿梦龙[3]（2021）在《孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育关联的出生队列研究 ——母体甲状腺功能的中介作用》文中研究表明目的描述孕期41种抗生素及2种代谢物的内暴露情况及其特征,评估孕期兽用抗生素（VAs）和优先兽用抗生素（PVAs）暴露的潜在健康风险,确定整个孕期尿液中抗生素暴露的预测因素,分析孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育的关联并探索母体甲状腺功能在联结二者关联中发挥的中介作用。方法依托马鞍山优生优育队列,在孕早期、孕中期、孕晚期获取人口统计学和医疗信息并采集孕妇尿液样本及血清样本,在分娩时采集胎儿血清样本。运用液相色谱—串联质谱法分析孕妇孕三期尿液中41种抗生素及其2种代谢物的内暴露情况,新生儿出生体重、身长通过产科医疗记录获取,旁氏指数（PI）通过用新生儿出生体重（千克）除以其身长（米）的三次方计算得出,并采用电化学发光免疫分析法检测孕妇孕三期血清样本及脐带血清样本中4种甲状腺激素水平。以3 235名至少提供一期尿液样本的孕妇作为研究对象,频数（构成比）和选定百分位数描述抗生素的暴露情况和不同用途抗生素暴露模式,Wilcoxon符号秩检验比较不同孕期抗生素浓度差异,Spearman相关系数描述整个孕期不同抗生素及同一抗生素在不同孕期间的相关性,计算组内相关系数（ICC）及其95%置信区间以评估抗生素的时间变异性,危害指数（HI）反映抗生素的累积健康风险,线性混合模型（LMMs）分析孕期抗生素暴露水平与人口统计学特征及尿样采集季节之间的关联。以提供孕期抗生素暴露信息及胎儿生长发育信息的3180对母子作为研究对象,胎儿生长发育指标运用均数±标准差（x±s）进行描述,t检验和χ2检验用于比较不同性别胎儿间生长发育指标及其父母人口社会学特征的分布差异。采用LMMs分析重复测量的孕期抗生素浓度与胎儿生长发育指标之间的关联,运用多元线性回归模型分析不同孕期抗生素暴露与胎儿生长发育的关联,使用限制性立方样条模型分析孕期抗生素浓度与胎儿生长发育指标之间的非线性关联。按胎儿性别进行分层分析以探索性别特异性。排除有甲状腺疾病史的66名孕妇及四次均未采集到血样的2对母子后,以3112对母子作为研究对象,采用LMMs分析重复测量的母体甲状腺激素水平与胎儿生长发育指标间的关联,运用多元线性模型分析脐血中甲状腺素水平与胎儿生长发育指标之间的关联。采用广义估计方程分析（GEE）重复测量的孕期尿液抗生素浓度与重复测量的母体甲状腺激素水平间的关联,运用LMMs分析重复测量的孕期尿液抗生素浓度与脐血甲状腺素水平之间的关联。采用中介效应模型检验母体甲状腺功能在联结孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育间关联中的作用。使用SPSS 23.0（SPSS Inc,Chicago,IL）及R软件（R–4.0.3,R Core Team）进行统计分析,使用Graph Pad Prism 8.0（Graph Pad Inc,Cfaliornia,USA）及R软件进行绘图。结果马鞍山地区3 235名孕妇整个孕期尿液中抗生素总检出率为93.6%,其中PVAs（84.4%）检出率最高,其次是VAs（61.8%）、优先人用（PHAs,25.0%）和人用抗生素（HAs,13.7%）;在单个孕期中,孕早、中、晚三期尿液中抗生素总检出率分别为97.1%、92.9%和90.7%。孕期抗生素浓度范围主要集中在0～20 ng/m L,时间变异程度适中或较大（ICC=0.03～0.63）,呈现出较低程度或中等程度的相关性（r=0.02～0.75）,且部分抗生素浓度在三个孕期间存在统计学差异。孕妇在孕早、中、晚三期共暴露于VAs、PVAs和HAs/PHAs的比例分别为31.0%、16.7%和13.4%,不同孕期同时暴露于2种及以上不同用途抗生素的比例分别为78.2%、63.4%和59.6%。在整个孕期,63.1%的孕妇持续暴露于PVAs,29.1%的孕妇持续暴露于VAs,但仅有7.9%的孕妇持续暴露于HAs/PHAs。孕期总体尿样HI值>1的率为4.5%,孕早期、孕中期和孕晚期HI值>1的率分别为3.6%、5.1%及4.7%。LMMS结果显示,孕妇人口社会学变量、尿样采集季节与尿液抗生素浓度之间存在统计学关联。新生儿出生体重为3365.96±447.21克,出生身长为50.03±1.79厘米,PI为26.85±2.95 kg/m3。LMMs分析结果显示孕期低剂量磺胺二甲基嘧啶暴露与出生体重增加相关。按孕期分层结果发现,孕早期磺胺二甲基嘧啶和恩诺沙星与出生体重呈正相关,磺胺二甲基嘧啶与PI呈正相关;孕中期其他抗生素、β?内酰胺类、HAs/PHAs及抗生素总和与出生体重及身长均呈负相关,氟喹诺酮类与出生体重呈负相关;孕晚期氟苯尼考与出生体重呈正相关,氟喹诺酮类与出生身长呈负相关,恩诺沙星、环丙沙星、磺胺类及氟喹诺酮类与PI呈正相关,并未发现不同孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育指标间的非线性关联。按胎儿性别分层结果显示,整个孕期及单个孕期低剂量抗生素暴露在不同性别新生儿中均观察到与其生长发育指标的统计学关联,其中孕中期女婴中存在统计学意义的关联数目高于男婴。在敏感性分析中,关联结果未发生改变。LMMs结果显示,孕期母体游离甲状腺素（FT4）水平与胎儿出生体重呈负相关;多元线性回归结果显示,脐带血清中总甲状腺素（TT4）与FT4水平与出生体重、身长及PI呈正相关。GEE结果显示孕期低剂量抗生素暴露与母体总三碘甲状腺氨酸（TT3）和促甲状腺素（TSH）水平均呈正相关,与TT4和FT4水平均呈负相关。LMMs分析结果未发现孕期低剂量抗生素暴露与脐血中甲状腺激素水平存在统计学关联。孕期母体FT4水平在部分抗生素与胎儿出生体重关联中发挥正向中介作用,中介效应占总效应的比例范围为10.12%～61.93%;母体FT4水平在其余抗生素与胎儿出生体重关联中发挥负向中介作用,中介效应占总效应的比例范围为10.25%～53.59%。结论1.孕妇在孕期普遍暴露于多种低剂量抗生素,其时间变异性较大,相关性较低且在不同孕期间存在差异。大部分孕妇在整个孕期都持续暴露于低剂量VAs和PVAs,超过半数以上的孕妇在单个孕期同时暴露于2种及以上不同用途抗生素,但3种抗生素在同一孕妇体内共暴露的比例较低。部分孕妇因多种抗生素暴露而存在健康风险,且孕期抗生素暴露情况受人口统计学特征及尿样采集季节的影响。2.孕期低剂量抗生素（主要是VAs和PVAs）暴露能够影响胎儿的生长发育,其中孕早期和孕晚期抗生素暴露主要促进胎儿生长,而孕中期抗生素暴露则抑制胎儿发育,且女婴对孕中期抗生素暴露更加敏感。3.孕期低剂量抗生素暴露能够影响母体甲状腺功能,表现为TT3和THS水平升高,TT4和FT4水平降低。孕期低剂量抗生素暴露可能通过降低母体血清FT4水平进而影响胎儿生长发育。
陈婷[4]（2021）在《基于RANKL/OPG系统的DNA甲基化探讨甜菜碱对氟骨症的影响》文中指出第一部分甜菜碱及RANKL/OPG启动子区DNA甲基化与氟骨症关系的病例对照研究目的:最近研究表明DNA甲基化在氟中毒发病机制中起着重要作用。氟化物能破坏骨重塑关键基因核因子（NF）-k B受体激活剂配体（Receptor activator of NF-k B-ligand,RANKL）和骨保护素（Osteoprotegerin,OPG）的表达引起骨代谢性疾病。然而氟化物影响RANKL/OPG表达的甲基化机制尚不清楚。天然营养素甜菜碱具有抗氧化和作为高效膳食甲基供体的重要生物学作用。本研究通过病例对照研究探讨甜菜碱、RANKL/OPG启动子区DNA甲基化以及血清表达水平与氟骨症之间的关系。方法:在贵州省燃煤型氟中毒病区织金县收集本地居住10年及以上18-75岁的218名氟骨症患者,并在同区域招募按性别、年龄（±3岁）进行1:1匹配的正常人作为对照。收集空腹血液、晨尿等生物标本,结构化问卷以面对面访谈的方式收集研究对象的一般人口学信息、燃煤型氟中毒发生的生活行为相关危险因素以及疾病的既往史资料。使用75条目食物频率问卷（Food frequency questionnaire,FFQ）评估研究对象过去1年的膳食营养素摄入情况,对调查对象进行体格检查并收集相应的检查资料。采用离子选择电极法检测人群尿液中氟离子的浓度,靶向亚硫酸盐测序法（Targeted Bisulfite Sequencing,TBS）检测全血标本RANKL和OPG基因启动子区的DNA甲基化水平,酶联免疫吸附法（Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测外周血中RANKL和OPG的表达水平。结果:1、膳食甜菜碱与氟骨症的关系。氟骨症病例的尿氟浓度（中位数1.46 mg/L）显着高于健康对照人群（中位数1.18 mg/L）（P<0.001）,且健康对照人群的甜菜碱摄入量（中位数109.90 mg/day）明显高于氟骨症患者（中位数82.68 mg/day）（P<0.001）。条件Logistic回归分析模型校正人群一般信息、燃煤型氟中毒生活行为危险因素以及膳食营养因素后,结果显示甜菜碱摄入量与氟骨症发生风险呈负相关关系(P-trend<0.05)。甜菜碱摄入量的第二分位、第三分位为以及第四分位与第一分位相比较,校正的OR和95%CI分别为0.58（0.29,1.19）、0.43（0.20,0.93）和0.36（0.13,0.96）。2、RANKL和OPG基因启动子区DNA甲基化水平以及血清学水平和氟骨症的关系。外周血RANKL和OPG基因启动子区的DNA甲基化测序结果中,观察到氟骨症患者血液中OPG基因启动子区1个CpG位点OPG（pos651）出现明显的低甲基化（P<0.05）,未发现RANKL基因启动子区CpG位点甲基化水平的显着性改变。进一步比较病例与对照血清RANKL、OPG表达水平以及RANKL/OPG比值,发现氟骨症患者RANKL、OPG血清水平以及RANKL/OPG比值（中位数RANKL:2728.64 pg/ml,OPG:560.64pg/ml;RANKL/OPG比值:4.30）显着高于对照组（中位数RANKL:1421.51 pg/ml;OPG:332.66 pg/ml;RANKL/OPG比值:3.79）（P<0.05）。多因素条件Logistic回归分析结果显示,血清RANKL以及RANKL/OPG比值与氟骨症的风险呈正相关（RANKL:OR=1.04,95%CI:1.01-1.08,P-trend<0.05;RANKL/OPG:OR=1.65,95%CI:1.16-2.34,P-trend<0.01）,未发现血清OPG水平与氟骨症风险之间的显着性关联。结论:（1）较高的膳食甜菜碱摄入量与氟骨症的风险降低有关;（2）氟骨症患者重要骨代谢分子RANKL、OPG血清表达水平以及RANKL/OPG比值升高,氟中毒诱导的特异性CpG位点的低甲基化可能在调节氟骨症人群OPG的表达中起重要作用。第二部分氟暴露对大鼠RANKL/OPG启动子区DNA甲基化的影响以及甜菜碱的拮抗作用目的:建立慢性氟中毒大鼠模型,设立甜菜碱低、中、高剂量干预组,基于RANKL/OPG基因启动子区DNA甲基化探索甜菜碱对慢性氟中毒影响的作用机制。方法:购买60只雄性SD大鼠,根据体重随机分为5个实验组（n=12）:对照组（饮纯净水）、模型组（饮100 mg/L NaF水）以及3个甜菜碱干预组（100 mg/kg/d、200 mg/kg/d、400 mg/kg/d）。甜菜碱干预组的NaF暴露与模型组相同,用甜菜碱每日按体重（0.1ml/20g/d）连续灌胃6个月。利用离子选择电极法检测大鼠尿液中的氟离子浓度,采用TBS法检测大鼠血液RANKL/OPG启动子区DNA甲基化水平,ELISA检测大鼠血清表达水平,Western blot法检测大鼠股骨组织RANKL/OPG的蛋白表达情况。结果:各个染毒组大鼠的尿氟浓度显着高于对照组（P<0.001）,模型组和甜菜碱干预组之间的尿氟浓度无显着性差异（P>0.05）。TBS检测结果显示,大鼠血液中OPG基因启动子区CpG岛4个特异性CpG位点pos1262（F=9.046,P=0.001）,pos1289（F=19.766,P<0.001）,pos1293（F=13.354,P<0.001）,pos1295（F=5.375,P=0.007）的甲基化水平在各个实验组间发生了显着的变化。与对照组相比,模型组的4个CpG位点（pos1262、pos1289、pos1293、pos1295）均出现明显的低甲基化（P<0.05）,而甜菜碱干预组以剂量依赖性的方式增加了这些CpG位点的甲基化水平。模型组大鼠血清OPG表达水平显着高于对照组（F=7.168,P=0.001）,甜菜碱干预后,随着甜菜碱干预剂量的增加大鼠OPG血清表达显着下降。Western blot结果显示,慢性氟暴露导致大鼠骨组织RANKL（F=17.019,P<0.001）和OPG（F=32.005,P<0.001）蛋白表达上调,甜菜碱干预的低中高剂量组拮抗氟暴露导致的蛋白异常表达。虽然慢性氟暴露明显上调RANKL蛋白的表达,但未观察到RANKL基因启动子区CpG岛DNA甲基化水平的显着性变化。结论:（1）慢性氟暴露会导致大鼠骨组织RANKL和OPG蛋白表达升高,并引起血液OPG基因启动子区特异性CpG位点出现低甲基化和较高的OPG血清表达;（2）甜菜碱的补充以剂量依赖性方式逆转氟暴露诱导的血液OPG基因启动子区特异性CpG位点的低甲基化,并拮抗氟中毒大鼠血液及骨组织RANKL和OPG蛋白的异常表达。
陈洁如[5]（2020）在《基于IMB模型的社区幼儿龋齿现状调查及防治对策研究》文中提出目的:1.了解2016年～2018年上海市浦东新区儿童龋齿的整体患病情况和变化趋势、龋齿防治措施的开展情况和变化趋势、以及患龋儿童的人口学特征和影响因素。2.分析幼儿龋齿防治的影响因素,为设计针对性的幼儿龋齿防治健康管理方案提供依据。方法:于2019年6月3日～2019年6月22日期间,分别在上海市浦东新区下辖四个社区（上钢社区、陆家嘴社区、三林社区、曹路社区）的社区卫生服务中心的儿童保健科调取2016年2月～2018年11月接受过口腔检查的儿童数据资料,包括其人口学信息、口腔检查结果和龋齿防治措施开展情况。经统计,共获得25458例受检儿童的相关资料,2016年～2018年的受检儿童分别为7571例、9102例、8785例。于2019年6月至9月期间,基于便利抽样法,对上海市浦东新区上钢社区辖区5所幼儿园登记在册的幼儿家长进行问卷调查。调查内容包括家长和幼儿基本信息、龋齿防治信息因素、动机因素、行为技巧和行为。利用SPSS 24.0和AMOS24.0进行统计学分析。结果:被调查儿童2016年～2018年的患龋率分别为60.47%、54.66%、48.95%,乳磨牙患龋牙数超过恒牙患龋牙数。居住在不同社区的儿童,其三年间的患龋率分布差异有统计学意义（P<0.05）;三年间,小学生的患龋率显着高于幼儿园儿童,差异有统计学意义（P<0.05）;三年间,不同年龄儿童的患龋率分布差异有统计学意义（P<0.05）,儿童患龋率随着年龄的增加先上升后下降,以7岁～9岁儿童的患龋率最高。2016年～2018年,受检儿童接受涂氟措施的比例均为100%,接受窝沟封闭的比例分别为9.06%、8.54%、7.02%。多因素Logistic回归分析结果显示,年龄和窝沟封闭次数是儿童患龋的影响因素（P<0.05）。18位家长的幼儿龋齿防治信息因素得分中位数为8（7,9）分,个人动机得分中位数为20（19,20）分,社会动机得分中位数为9（8,10）分,行为技巧得分中位数为25（24,25）分,幼儿龋齿防治相关的行为表现得分中位数为7（5,8）分。动机因素对行为技巧有正向影响（P<0.05）,信息因素和行为技巧对龋齿防治行为有正向影响（P<0.05）;个人动机对行为技巧的直接效果值为0.796,对龋齿防治行为的间接效果值为0.150;行为技巧对龋齿防治行为的直接效果值为0.189;信息因素对龋齿防治行为的直接效果值为0.258。结论:上海市浦东新区自2015年开始开展幼儿园幼儿全覆盖涂氟防龋,收到阶段性效果,患龋率逐年下降。下一步防龋的关注焦点应提早到儿童乳牙萌出阶段,通过加强家长（监护人）的口腔健康卫生宣传,进一步提高龋齿防治有效措施（如窝沟封闭和龋齿充填）的接受度和开展率,将龋病防范于未然。社区在开展幼儿龋齿防治工作时,除了关注对幼儿家长的相关口腔卫生知识教育外,还需重点加强对其的心理支持,增强龋齿防治信念;并积极整合相关资源为其提供同伴教育等社会支持,以进一步提升其龋齿防治信念。
何令令[6]（2020）在《不同地质背景区氟的分布特征与人体氟暴露水平研究》文中研究表明氟是一种对人体具有双阈值效应的卤族气体元素,摄入适量的氟有助于保护牙齿、防止骨骼疾病,氟摄入过量会引起氟斑牙与氟骨症,地方性氟中毒已成为突出的环境和公共卫生问题。氟地球化学异常是被认为是导致人体氟暴露的主要原因之一,但在我国西南燃煤型氟暴露地区对人体氟暴露的“源”及其暴露途径尚存在争议,尤其是燃煤和饮水氟含量较低区域产生的地方性氟中毒现象的原因和机理尚不明确,低背景区氟健康的高风险已成为医学地质学关注的焦点之一。论文选取贵州省燃煤型氟中毒流行病区—黔西县为研究对象,系统采集了煤系地层区（A村）、碳酸盐岩裸露区（B村）和第四纪红色黏土埋藏型丘陵（C村）不同地质背景区水（35件）、土（79件）、煤（71件）、食物（173件）、人体头发（329件）和指甲（287件）等样品并开展流行病学调查,研究结果显示:（1）区域地质环境背景不同差异制约着各区域环境介质（饮水、土壤、煤、和食物）氟含量分布特征。煤系地层、碳酸盐岩裸露区、第四纪红色黏土埋藏型丘陵区的水氟均值分别为0.12mg/L和0.08mg/L、0.19mg/L;煤系地层区表层土壤总氟（Ft）与水溶氟（Fw）分别为564.84～911.04 mg/kg、0.9～4.62 mg/kg,碳酸盐岩裸露区的Ft与Fw分别为798.82～829.13 mg/kg、1.08～0.22 mg/kg,第四纪红色黏土埋藏型丘陵区的Ft与Fw分别为1608.12～2113.42 mg/kg、4.89～9.92mg/kg。煤系地层区与碳酸盐岩裸露区、第四纪红色黏土埋藏型丘陵区粘土中总氟均值为920.32 mg/kg、1621.22 mg/kg、2720.90 mg/kg,达到了污染水平。各区域煤氟含量远低于土壤,煤系地层区、碳酸盐岩裸露区、第四纪红色黏土埋藏型丘陵区的煤氟平均值均值分别为207.13 mg/kg、245.28 mg/kg、131.74 mg/kg。此外,煤系地层区、碳酸盐岩裸露区、第四纪红色黏土埋藏型丘陵区的煤烘辣椒氟含量较高,均值分别为371.60 mg/kg、177.32 mg/kg、67.36 mg/kg。所以,高氟含量的环境介质是燃煤型地氟病区氟迁移转化的氟源。（2）不同地质背景区饮水氟、表层土壤总氟（Ft）及水溶氟（Fw）的分布具有显着性差异（P<0.05）;煤系地层区与红色黏土丘陵区煤中总氟具有显着性差异（P<0.05）;煤系地层区与碳酸盐岩裸露区、红色黏土丘陵区粘土总氟含量具有显着性差异（P<0.05）;碳酸盐岩裸露区与煤系地层区、红色黏土丘陵区的白菜氟含量具有显着性差异（P<0.05）;煤系地层区与红色黏土丘陵区晒干辣椒氟含量具有显着性差异（P<0.05）;各区域煤烘辣椒氟含量具有显着区域差异性（P<0.05）。（3）三个区域氟暴露水平较高,头发和指甲氟均值已远高出对照区,其中头发中氟含量显着高于指甲（P<0.05）。结合各区域背景差异发现,各区域,头发、指甲氟含量的分布随之具有区域差异。对调查对象按年龄分组后,部分年龄组间的发氟暴露水平具有差异;而指甲氟暴露水平均具有年龄差异,而头发、指甲氟暴露水平均无性别差异。三个区域人体氟暴露水平分布与居民年龄、身高和体重的分布规律各不相同,但年龄、身高和体重的增长对氟暴露程度具有一定促进作用。在一定条件下,由人体氟暴露水平可鉴别其氟暴露程度的分布特征。（4）煤烘辣椒经口摄入时,其氟含量对人体氟暴露水平的影响率大于1,对人体每日氟暴露量的影响十分严重;煤、粘土、煤+粘土等物质高温燃烧后,释放的氟由呼吸途径作用于人体,该类物质对人体氟暴露水平的影响率远大1,其中煤+粘土影响率最高,直接影响人体氟暴露水平。所以,三个氟病区煤烘辣椒、煤+粘土是燃煤型氟中毒发生的重要氟“源”。建议病区居民采用晒干辣椒替代煤烘或食用煤烘辣椒前洗净的方式,选择烟囱外置的燃煤炉灶以降低氟化物被人体有效吸收后蓄积,可有效的预防、控制燃煤型氟中毒流行及程度加深。（5）健康风险评估显示,区域饮水氟含量低于国家卫生标准,无人体健康风险;表层土壤健康风险在各区域分布不同,红色黏土丘陵区分布于整个区域,煤系地层区主要集中于中部区域;碳酸盐岩裸露区、红色黏土丘陵区的粘土THQ最高（>1）,在各区域对人体会产生健康威胁;煤系地层区和碳酸盐岩裸露区烟熏辣椒对人体存在健康风险,同时煤系地层区部分煤烘玉米也存在健康风险。
王飞[7]（2020）在《血清双酚A、全氟烷基化合物及糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的巢式病例对照研究》文中研究表明2型糖尿病患病率在世界范围内不断增加,成为严重的公共卫生问题。2型糖尿病可引起糖尿病肾病、心脑血管疾病、糖尿病眼病和糖尿病足,严重者甚至可导致死亡,对人群健康造成严重危害。2型糖尿病及其并发症产生的巨额医疗支出给个人和全球卫生经济带来了巨大压力。环境内分泌干扰物（Endocrine Disrupting Chemicals,EDCs）是一类具有内分泌干扰作用的环境污染物,其中双酚A（Bisphenol A,BPA）属于典型的烷基酚类EDCs,全氟辛酸（Perfluorooctanoic Acid,PFOA）和全氟辛基磺酸（Perfluorooctane Sulfonates,PFOS）是典型的全氟烷基EDCs。BPA、PFOA和PFOS广泛运用于现代工业和商业用途。广泛存在于环境中的BPA、PFOA和PFOS可通过饮食、呼吸和皮肤接触途径进入机体,产生不良健康效应。近年来,BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联受到广泛关注。然而,这方面的研究大多局限于小样本横断面研究且研究结论不一致。另外,人类通常同时暴露于多种EDCs,多种EDCs之间可相互作用。然而,目前的研究大多局限于单一种类EDCs与2型糖尿病之间的关联。因此,本研究基于前瞻性巢式病例对照研究探讨血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病关联,并进一步探讨三种EDCs同时暴露时,血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生的关联。遗传因素及其与环境因素的交互作用在2型糖尿的发生发展过程中起到重要作用。遗传背景的差异可能是目前EDCs和2型糖尿病关联的流行病学研究结果不一致的原因之一。目前仅有一项研究探讨了由34个糖尿病相关的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs）构建的糖尿病遗传风险评分（Genetic Risk Score,GRS）在尿液BPA水平与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用且未发现GRS对二者的关联的修饰效应。但该项研究新发2型糖尿病病例和纳入的糖尿病相关SNPs相对较少,统计效能可能不足。目前还没有研究探索糖尿病GRS在PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险关联中的修饰作用。因此需要纳入更多研究对象和更多糖尿病相关的SNPs来探索遗传因素在EDCs与2型糖尿病发生风险中的作用,为个体精准预防提供依据。目前,BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生关联的潜在生物学机制尚不明确。BPA是一种雌激素受体激动剂,可作为内分泌激素干扰物,参与糖尿病发生的多种机制,包括葡萄糖稳态、肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能异常、炎症和氧化应激等。PFOA和PFOS与脂肪酸结构类似,可通过激活过氧化物酶体增殖激活受体,在脂肪细胞分化、脂质和葡萄糖代谢及炎症的调节中起关键作用。基于上述问题,本研究基于前瞻性动态队列——东风-同济队列,采用巢氏病例对照设计,纳入东风-同济队列在2008年基线到2013年第一次随访期间新发2型糖尿病病例995人,按照年龄（±5岁）和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。通过问卷调查和体格检查收集研究对象基线和第一次随访的人口统计学数据、生活方式、疾病史、人体测量学资料等信息。实验室测定血清中BPA、PFOA和PFOS浓度。使用根据大型全基因组关联研究（Genome Wide Association Study,GWAS）和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS。本研究首先探索人群中血清BPA、PFOA和PFOS的分布及其与糖尿病危险因素的关联,然后探讨了血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联,并在新发糖尿病人群和非糖尿病人群中探究血清BPA、PFOA和PFOS与5年空腹血糖水平变化值的关联,在此基础上,进一步探讨了糖尿病GRS和血清BPA、PFOA和PFOS在2型糖尿病发生风险中的交互作用和联合作用。并探讨三种EDCs共同暴露对2型糖尿病发生风险的影响。本研究包括以下三个部分:第一部分血清BPA、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究目的:探讨血清BPA和2型糖尿病发生风险之间的关联以及糖尿病GRS与血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。方法:本研究纳入东风-同济队列在2008年到2013年第一次随访期间新发糖尿病病例995人,按照年龄（±5岁）和性别1:1匹配995名无冠心病、中风和肿瘤病史的对照。糖尿病的诊断标准为空腹血糖水平≥7.0 mmol/L,或糖化血红蛋白≥6.5%,或使用降糖药,或自报被医生诊断为糖尿病。使用高效液相色谱串联质谱（High Performance Liquid Chromatography Coupled with Mass Spectrometry,HPLC-MS）测定基线血清BPA浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。使用根据大型GWAS和GWAS的meta分析得到的糖尿病相关的88个SNPs构建糖尿病GRS和加权GRS（Weighted GRS,w-GRS）。采用条件Logistic回归分析血清BPA与2型糖尿病发生风险之间的关联,非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清BPA在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清BPA与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。结果:新发糖尿病人群和对照组人群血清BPA浓度中位数分别为3.08ng/m L和2.81ng/m L。横断面研究发现,男性血清BPA浓度显着高于女性（3.15ng/m L vs.2.83ng/m L,P=0.02）。血清BPA浓度和腰围呈显着的负向关联（β=-0.0033,P=0.01）。血压正常者血清BPA浓度显着高于高血压患者（3.12ng/m L vs.2.68ng/m L,P=0.001）;血清BPA浓度与总胆固醇（β=0.0358,P=0.01）、低密度脂蛋白（β=0.0507,P=0.02）和空腹血糖水平（β=0.0635,P=0.0008）呈显着的正向关联。空腹血糖水平高于5.6mmol/L者血清BPA浓度显着高于空腹血糖水平正常者（3.34ng/m L vs.2.74ng/m L,P=0.0001）。血清BPA浓度和年龄、BMI、教育情况、饮食、高血脂和甘油三酯水平均不存在显着关联性（所有P>0.05）。将血清BPA按对照组中浓度分布3分位分组后,和血清BPA浓度最低分位组相比,最高分位组的优势比（Odds ratio,OR）为1.07[95%置信区间（Confidence Interval,CI）,0.85-1.35,Ptrend=0.86]。在校正传统2型糖尿病危险因素后,相应的OR（95%CI）值为1.10（95%CI,0.72-1.66 Ptrend=0.78）。分层分析中,上述糖尿病危险因素和血清BPA水平在2型糖尿病发生中不存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）。糖尿病GRS和w-GRS均和2型糖尿病发生风险之间存在显着的正向关联（β=0.040和0.366,P≤0.01）,但与血清BPA水平之间不存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）。在分析糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA水平的联合作用时,糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后,与糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最低分位组相比,糖尿病GRS或w-GRS和血清BPA浓度最高分位组的OR（95%CI）值分别为2.37（95%CI,1.37-4.08,P=0.002）和2.37（95%CI,1.36-4.14,P=0.002）。在新发糖尿病人群和对照人群中,血清BPA水平和5年空腹血糖水平变化值均不存在显着关联性（P>0.05）,且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用（P>0.05）。结论:男性、腰围较大、无高血压病史、总胆固醇、低密度脂蛋白和血糖水平较高者血清BPA浓度更高。未发现血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变存在显着关联性。糖尿病GRS对血清BPA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平改变的关联不存在修饰效应,但GRS与血清BPA在影响2型糖尿病发生上存在联合作用。尽管本研究是目前样本量最大的前瞻性研究,仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。第二部分血清PFOA和PFOS、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究目的:探讨血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联以及糖尿病GRS与血清PFOA和PFOS在2型糖尿病发生中的交互及联合作用。方法:本研究纳入人群、2型糖尿病诊断标准和糖尿病GRS构建与第一部分相同。使用高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS）测定基线血清PFOA和PFOS浓度并以10为底数进行对数转换后纳入回归模型进行分析。在分析糖尿病危险因素与血清PFOA和PFOS关联时,采用Spearman相关分析连续型变量和血清PFOA及PFOS浓度（lg转换后）的相关性。采用广义线性模型校正年龄和性别分析分类变量和血清PFOA及PFOS的关联。采用条件Logistic回归分析血清PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联。在SPSS中采用PROCESS插件分析血脂水平、空腹血糖水平、BMI等因素对血清PFOA和2型糖尿病发生风险关联的中介效应。采用非条件Logistic回归分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS在2型糖尿病发生中的交互和联合作用。在新发糖尿病人群和对照人群中采用广义线性模型分析糖尿病GRS和血清PFOA及PFOS与5年空腹血糖水平变化值之间的关联及交互作用。结果:新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOA浓度中位数分别为1.31ng/m L和1.14ng/m L。血清PFOA水平和年龄呈显着的正向关联（β=0.0034,P=0.03）。教育水平较高者血清PFOA浓度显着高于学历较低者（1.38ng/m L vs.1.15ng/m L,P<0.0001）。血清PFOA浓度和BMI（β=0.0089,P=0.004）、总胆固醇（β=0.0316,P=0.01）、甘油三酯（β=0.0368,P=0.002）和低密度脂蛋白（β=0.0287,P=0.04）呈显着的正向关联。高血脂患者血清PFOA浓度显着高于血脂正常者（1.35ng/m L vs.1.12ng/m L,P=0.002）。血清PFOA浓度和空腹血糖水平呈显着的正向关联（β=0.0621,P=0.0003）。按照空腹血糖水平6.1（1.36ng/m L vs.1.19ng/m L,P=0.002）和5.6mmol/L（1.33ng/m L vs.1.12ng/m L,P=0.002）分组时,高血糖者血清PFOA浓度显着高于血糖正常者。血清PFOA水平与性别、腰围、饮食和高血压不存在显着关联性（所有P>0.05）。将血清PFOA按对照组中浓度分布3分位分组后,和血清PFOA浓度最低分位组相比,最高分位组的OR（95%CI）为1.56（95%CI,1.22-2.00,Ptrend<0.0001）。在校正传统2型糖尿病危险因素后,相应的OR（95%CI）值为1.71（95%CI,1.11-2.65,Ptrend=0.02）。分层分析中,血清PFOA水平和2型糖尿病发生风险的关联在年龄<65岁（OR=1.58,95%CI,1.07-2.99,Ptrend=0.02）、男性（OR=1.76,95%CI,1.10-2.79,Ptrend=0.02）、初中及以下学历者（OR=1.46,95%CI,1.01-2.10,Ptrend=0.04）、超重及肥胖人群（OR=1.51,95%CI,1.00-2.28,Ptrend=0.05）和中心性肥胖人群（OR=1.64,95%CI,1.07-2.50,Ptrend=0.02）中更显着,但未发现这些糖尿病危险因素和血清PFOA水平在2型糖尿病发生中存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）。中介效应分析发现空腹血糖浓度和BMI对血清PFOA和2型糖尿病发生风险的关联存在显着的中介效应（β=0.132,0.031-0.243）和（β=0.072,0.017-0.141）,介导比例分别为88%和33.3%。糖尿病GRS和w-GRS与血清PFOA水平之间均不存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）。在分析糖尿病GRS和血清PFOA水平之间的联合作用时,糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后,与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最低分位组相比,糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOA浓度最高分位组的OR（95%CI）值分别为2.86（95%CI,1.60-5.13,P<0.0001）和3.19（95%CI,1.77-5.74,P<0.0001）。在新发糖尿病人群和对照人群中,血清PFOA水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显着关联性（P>0.05）,且糖尿病GRS或w-GRS对二者的关联不存在修饰作用（P>0.05）新发糖尿病人群和对照组人群血清PFOS浓度中位数分别为11.98ng/m L和11.82ng/m L。男性中血清PFOS浓度显着高于女性（14.12ng/m L vs.10.58ng/m L,P=0.01）。血清PFOS浓度和BMI呈显着的正向关联（β=0.0163,P=0.03）。血清PFOS浓度和年龄、教育情况、腰围、高血压、高血脂、血脂水平及空腹血糖水平均不存在显着关联性（所有P>0.05）。将血清PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后,和血清PFOS浓度最低分位组相比,最高分位组的OR（95%CI）为1.12（95%CI,0.87-1.44,Ptrend=0.45）。在校正传统2型糖尿病危险因素后,相应的OR（95%CI）值为1.12（95%CI,0.70-1.79,Ptrend=0.61）。分层分析中,糖尿病危险因素和血清PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）,糖尿病GRS和w-GRS均与血清PFOS水平之间不存在交互作用（所有Pinteraction>0.05）。在分析糖尿病GRS和血清PFOS水平之间的联合作用时,糖尿病GRS和w-GRS按3分位分组后,与糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最低分位组相比,糖尿病GRS或w-GRS和血清PFOS浓度最高分位组的OR（95%CI）值分别为1.42（95%CI,0.81-2.49,P=0.22）和1.60（95%CI,0.93-2.73,P=0.09）。在新发糖尿病人群和对照人群中,血清PFOS水平和5年空腹血糖水平变化值不存在显着关联性（P>0.05）,且糖尿病GRS对二者的关联不存在修饰作用（P>0.05）结论:年龄较大、教育水平较高、BMI较大、血脂水平、血糖水平较高、有高血脂病史者血清PFOA浓度更高。血清PFOA与2型糖尿病发生风险之间存在显着正向关联,这种关联在年龄<65岁人群、男性、初中及以下学历者、中心型肥胖人群、超重及肥胖人群中更为显着,未发现血清PFOA和这些因素之间的交互作用。空腹血糖水平和BMI对血清PFOA与2型糖尿病的关联存在中介效应,介导比例分别为88%和33.3%。血清PFOA和5年空腹血糖水平变化不存在显着关联性,糖尿病GRS对血清PFOA与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应。糖尿病GRS较高且血清PFOA水平较高者有更高的2型糖尿病发生风险。男性和BMI较大者血清PFOS浓度更高。血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化之间不存在显着关联性。糖尿病GRS对血清PFOS与2型糖尿病发生风险及5年空腹血糖水平变化的关联不存在修饰效应和联合作用。虽然本研究样本量较大,仍需要更多的大样本前瞻性研究纳入更多的糖尿病相关SNPs来验证本研究的结论。第三部分血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联研究目的:探讨血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联及可能存在的交互及联合作用。方法:本研究的研究对象、疾病诊断及血清BPA、PFOA和PFOS浓度测定与第一部分和第二部分相同。使用Spearman相关分析血清BPA、PFOA和PFOS之间的相关性。采用条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS共同暴露与2型糖尿病发生风险的关联。采用非条件Logistic回归分析血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的交互及联合作用。结果:在对照组、病例组和总人群中,血清PFOA和PFOS水平均显着相关（r=0.58、0.579和0.578;P值均<0.0001）,但与血清BPA水平之间均不存在显着相关（P>0.05）。将血清BPA、PFOA和PFOS同时纳入模型时,将血清BPA、PFOA和PFOS按对照组中浓度分布3分位分组后,和血清BPA、PFOA和PFOS浓度最低分位组相比,BPA、PFOA和PFOS最高分位组的OR（95%CI）值分别为0.99（95%CI,0.80-1.24,Ptrend=0.76）、1.53（95%CI,1.17-1.98,Ptrend=0.002）和0.88（95%CI,0.68-1.14,Ptrend=0.33）。在校正传统2型糖尿病危险因素后,相应的OR（95%CI）值分别为1.10（95%CI,0.81-1.48,Ptrend=0.74）、1.54（95%CI,1.08-2.19,Ptrend=0.02）和0.79（95%CI,0.56-1.13,Ptrend=0.20）。血清BPA、PFOA和PFOS水平与2型糖尿病发生风险之间不存在交互作用和联合作用（P>0.05）。结论:三种环境内分泌干扰物（BPA、PFPA和PFOS）共同暴露时,血清PFOA和2型糖尿病发生风险之间存在显着正向关联。血清BPA、PFOA和PFOS与2型糖尿病发生风险的关联不存在交互及联合作用。未来需要更多大型前瞻性研究来验证本研究的结论。
惠宗光[8]（2020）在《全氟辛酸诱导肝细胞脂质代谢紊乱的机制研究》文中提出第一部分 全氟辛酸与脂质代谢紊乱的相关性研究背景:全氟辛酸（perfluorooctanoic acid,PFOA）是当今世界上最受关注的一种环境污染物,其具有优良的分子结构稳定性和热稳定性,并具有独特的疏水、疏油的特性。在碳氧化合物极低的情况下能在其表面使氟化物具有较高的表面活性,是合成聚四氟乙烯化工产品的重要原料。因此,PFOA被普遍应用于工业生产和日常消费品中。近年来,随着全氟类有机酸（PFs）的相关研究逐渐增多,PFOA的难降解性、生态循环持久性及生物蓄积性日益被人们所重视,同时研究表明,在不同地域、环境下,人体内和野生动物体内都检测到不同浓度的PFOA。此外,PFOA主要毒性效应表现为肝脏毒性、脂质代谢、类固醇激素水平紊乱以及生殖功能障碍等。体内实验表明,PFOA对脂质代谢功能具有一定的影响。目前仅限于动物实验的研究。国外研究报道,PFOA含量与脂质代谢紊乱可能具有关联,目前也仅限于临床表型性观察与初步性分析。然而,由于各个研究方法局限性（单因素分析,人群不一致等）,目前得出的结论尚未能一致。因此,需要开展相关的文献分析并讨论两者之间的关联性。目的:通过文献分析探索PFOA与脂质代谢紊乱的相关性。方法:本部分通过检索PubMed、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、中国知网数据库、维普数据库,搜索有关PFOA与脂质代谢紊乱相关性研究文献,用Excel表格汇总相关数据,并用PPT以及Photoshop作图进行数据分析和结果讨论。结果:动物实验研究表明PFOA影响脂质代谢功能,而PFOA与人体脂质代谢紊乱的相关性并还未能得出一致性的结论,但从大部分的横断面研究数据中可以表明PFOA可能与脂质代谢紊乱具有一定相关性,并初步结论是PFOA与总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）存在正相关,而与甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）的相关性不明显且不一致。结论:动物实验结果揭示了 PFOA干扰脂质代谢功能。虽然由于横截面性质,目前的文献报道没有明确PFOA暴露与人体脂质代谢紊乱之间的关联性,PFOA与人体脂质代谢紊乱的相关性尚未得出明确一致的结论,但是目前结果仍为今后的流行病学和内分泌毒理学研究提供了一定的理论依据。第二部分环境污染物PFOA暴露对肝细胞脂质代谢的影响背景:越来越多的证据表明,广泛使用的全氟辛酸（PFOA）是一种与脂质代谢障碍有关的环境污染物。然而,其内分泌干效应的生物学机制仍未得到揭示。在本部分研究中,本课题组建立了 PFOA导致小鼠肝脏损伤的模型,通过生化分析,细胞生物学等手段来探讨PFOA诱导小鼠肝脏脂质紊乱的毒理机制。目的:研究PFOA暴露小鼠的肝脏脂代谢相关基因的表达情况以探讨PFOA对肝细胞脂质代谢紊乱的分子机制。材料与方法:成年雄性Balb/c小鼠随机分组:暴露于PFOA组1mg/kg/d、暴露于PFOA组5mg/kg/d,正常对照组小鼠口服等量蒸馏水。实验结束后,摘取眼球收集小鼠血液,分离肝组织待用。通过ELISA法测定PFOA暴露小鼠血液中游离脂肪酸（FFA）和TG的浓度。HE染色观察肝细胞结构变化,并通过定量RT-PCR检测肝脏细胞内脂肪酸转运酶（CD36mRNA）,脂蛋白脂肪酶（LPL mRNA）,及载脂蛋白B（APOB mRNA）的表达情况。此外,应用Western blot测定相关蛋白水平的表达情况。结果:与对照组小鼠比较,PFOA暴露小鼠血清转氨酶（ALT）升高,甘油三酯（TG）和游离脂肪酸（FFA）含量降低,肝脏细胞TG水平升高。形态学上,PFOA暴露小鼠的肝脏细胞质中有明显的空泡形成,并有一定的炎症浸润。RT-PCR结果显示,PFOA暴露小鼠肝组织中LPL,CD36 mRNAs表达上调,而ApoB表达下调。此外,免疫组织化学和免疫印迹数据表明PFOA暴露的肝组织中内源性LPL和CD36阳性细胞数和蛋白表达量以剂量依赖性地增加,而APOB蛋白含量降低。结论:目前的研究结果表明,PFOA诱导的脂质代谢障碍可能与肝脏细胞内脂质类转运失调有关。第三部分基于信息生物学研究全氟辛酸对肝细胞的PPARα/ERα/HNF4α信号通路的影响背景:研究表明,PFOA影响啮齿动物的肝脏细胞功能。在分子水平上,其肝毒副作用可能与PFOA介导的过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的激活有关。然而,其介导的具体内分泌毒性信号通路尚未揭示。本部分研究基于生物信息学分析并筛选低浓度PFOA干扰肝细胞脂质代谢的关键通路:（1）诱导雌激素受体（ERα）信号通路;（2）激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）表达;（3）促进肝脏和胚胎发育必需因子肝细胞核因子4α（HNF4α）信号通路。目的:采用小鼠源性肝脏细胞模型验证不同浓度PFOA暴露对细胞内源性PPARα/ERα/HNF4α信号通路及脂质产物表达的影响。方法:体外培养鼠源正常肝细胞AML12,暴露在不同浓度的PFOA后进行相关实验,以MTT法检测细胞的增殖活性,生化试剂盒检测肝细胞TC、TG含量及乳酸脱氢酶（LDH）水平,免疫荧光染色测定PFOA干预AML12细胞内源性PPARα、ERα HNF4α、CD36及ApoB阳性表达情况,并经免疫印迹（WB）检测PFOA暴露后的肝细胞内源性PPARα、ERα、HNF4α蛋白及ApoB蛋白表达。结果:MTT结果显示,低浓度PFOA诱导AML12细胞生长,而高浓度PFOA则抑制细胞增殖。生化检测结果显示,低浓度PFOA暴露后的肝细胞增殖活跃,乳酸脱氢酶（LDH）水平,TC,TG含量增加。免疫荧光染色分析表明,低浓度PFOA暴露细胞内源性PPARα,ERα,HNF4α,CD36阳性表达上调,而ApoB 阳性细胞计数减少。免疫印迹验证结果显示,低浓度PFOA暴露后的肝细胞内源性PPARα,ERα,HNF4α蛋白上调,而ApoB蛋白表达下调。结论:目前的实验结果揭示低浓度PFOA通过激活肝细胞内源性PPARα/ERα/HNF4α信号通路而诱导肝细胞脂肪变性的分子作用机制。
单安琪[9]（2020）在《典型全氟类化合物与乳腺癌的关系及其机制初探》文中认为全氟类化合物是一类人工合成的新兴有机化合物,具有较高的热稳定性及化学稳定性,同时具有极强的抗水解、抗光解、耐酸、耐碱能力。全氟类化合物疏水、疏油的特殊理化性质使其被广泛应用在众多领域,如一次性食品包装、炊具涂料、户外用品等消费品,以及消防泡沫、抛光剂、涂料等生产加工领域,自使用至今已造成了严重的环境污染。该类物质可以在多种环境介质中被检出,如土壤、水体及大气沉降物等。人类生活在自然环境中,会以多种方式暴露于全氟类化合物。人体外周血、脐血、甚至母乳中均可检出该类物质,其造成的健康影响受到越来越多的关注。全氟类化合物所造成健康损害主要有器官毒性、免疫毒性、内分泌毒性、生殖发育毒性等方面,而有关其对乳腺癌的影响受到了越来越多的关注。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,据世界卫生组织国际癌症研究中心估计,2018年全球乳腺癌新发病例约为208万例,新发乳腺癌死亡约为62万例,高居女性恶性肿瘤发病及死亡顺位的首位,每4位女性恶性肿瘤患者中就有一位为乳腺癌患者。乳腺癌的发病率逐年增加,所造成的疾病负担逐年加重,而环境因素作为乳腺癌的危险性因素之一,受到了广泛的关注。目前,有关全氟类化合物与乳腺癌关系的研究较为有限,人群流行病学研究仅10余篇,且结论尚不一致,因此仍需要大量研究来探索全氟类化合物与乳腺癌的关系。此外,已发表的有关二者间关系的研究均来自欧美等发达国家,考虑到我国人口基数庞大,污染分布和社会人口学分布与发达国家并不一致,且乳腺癌发病率增长迅速,所以,基于我国人群探索全氟类化合物与乳腺癌的关系尤为必要。目的:1.评估典型全氟类化合物PFOA、PFNA、PFDA、PFUdA、PFDoA、PFTrDA、PFTeDA、PFHxS、PFHpS、PFOS、P3MHpS、P4MHpS、P5MHpS、P6MHpS、P45DMHxS、11CL-PF3OUdS、9CL-PF3ONS在一般人群中的内暴露水平;2.探索典型全氟类化合物与乳腺癌之间的关系;3.探索典型全氟类化合物与不同分子分型、受体分型乳腺癌及乳腺癌不同特征（肿瘤大小、淋巴转移情况等因素）之间的关系;4.探索典型全氟化合物PFOA对2种乳腺癌细胞MCF7和MDA-MB-231的影响及其中涉及的分子机制。方法:1.采用病例对照研究的设计方法,选取前往天津市肿瘤医院就诊,进行乳腺癌筛查、诊断、治疗的人群为研究对象,选取病例380例,对照798例。采用标准化问卷收集参与者的基本信息,收集外周血15 mL冻存备以检测。应用超高效液相色谱-质谱连用（UHPLC-MS）的方法检测人群血清全氟类化合物浓度水平,经震荡萃取、氮吹浓缩、纯化等前处理后,采用SHIMADZU Nexera UHPLC LC-30A超高效液相色谱仪与AB SCIEX Triple Quad TM500三重四级杆质谱检测器组合系统对目标全氟类化合物进行定量检测,进行研究人群基本特征及17种全氟类化合物分布的统计描述以及初步的统计分析。2.根据是否患有乳腺癌,将全氟类化合物以连续性变量以及等级变量形式构建二元非条件Logistic回归模型,探索全氟类化合物与乳腺癌之间的关系;将全氟类化合物按照结构式分为三个子类（PFCAs、PFSAs、PFSA isomers）,将以上三大类物质按照连续性变量以及等级变量形式构建二元非条件Logistic回归模型,探索子类全氟化合物与乳腺癌之间的关系。3.基于临床病历收集病例组人群乳腺癌相关资料,使用多重Logistic回归以及二元Logistic回归探索全氟类化合物与不同分子分型、受体分型乳腺癌以及乳腺癌各特征之间的关系。4.使用PFOA对2种人类乳腺癌细胞MCF7以及MDA-MB-231进行24 h染毒处理,随后采用CCK-8细胞活性实验,流式细胞仪细胞周期实验,Transwell细胞迁移、侵袭实验,以及qRT-PCR实验,阐明PFOA对乳腺癌细胞影响的潜在分子机制。结果:1.本研究人群普遍暴露于多种全氟类化合物,内暴露在国内外一般人群中处于中高水平,血清浓度水平最高的全氟类化合物为PFOS、9CL-PF3ONS以及PFOA,其中位暴露水平分别为12.53（IQR:7.95,18.20）ng/mL、9.49（IQR:5.02,15.42）ng/mL以及3.27（IQR:2.23,4.94）ng/mL。2.PFOA、PFDA、PFOS在作为连续变量时为乳腺癌的危险因素,其比值比（OR）分别为1.483（1.326,1.659）、1.619（1.194,2.195）及1.080（1.050,1.111）,其中PFOA和PFDA在作为等级变量时同样为乳腺癌的危险因素,二者的OR值随暴露等级的增加而逐渐增加;PFNA、PFHx S、P3MHp S在作为连续变量时为乳腺癌可能的保护因素,其OR值分别为0.546（0.383,0.778）、0.479（0.322,0.712）及0.098（0.046,0.210）,其中PFHx S、P3MHp S在作为等级变量时同样为乳腺癌可能的保护因素,二者OR值随暴露等级的增加而逐渐减小。3.相对于本研究中Luminal A,Luminal B及Basal型乳腺癌,PFOA对HER2型乳腺癌的影响具有统计学意义;PFOA、P4MHp S对ER阴性乳腺癌的影响,差异具有统计学意义;PFOA对PR阳性乳腺癌的影响,PFDA与P5MHp S对PR阴性乳腺的影响,差异具有统计学意义。PFTe DA暴露更易导致乳腺癌患者肿瘤直径较大,11CL-F3OUd S暴露更易导致乳腺癌患者淋巴受累较重,但机制未明。4.低剂量PFOA可以增强MDA-MB-231的细胞活力,高剂量的PFOA可以导致MDA-MB-231和MCF7细胞活力显着下降,呈明显的剂量反应关系;PFOA显着增加了MDA-MB-231和MCF7细胞迁移及侵袭水平,呈明显的剂量反应关系;对于MDA-MB-231细胞,PFOA可能通过影响MAPK1以及MMP2促进细胞迁移及侵袭的发生;对于MCF7细胞,PFOA可能通过影响ER-α、GPER、PI3K、以及SLUG来促进细胞迁移及侵袭的发生。结论:在我国人群中,部分典型全氟类化合物是乳腺癌的危险因素,不同的全氟类化合物对各分型乳腺癌或乳腺癌特征的影响各异,提示其致病机制并不相同;PFOA对不同分子分型乳腺癌侵袭、迁移的促进作用机制不同,其中可能涉及到ER、GPER、ERK1/2与PI3K-AKT信号通路,但具体机制仍需探索。本文为全氟类化合物导致乳腺癌的发生、发展提供了新的流行病学及分子证据,为乳腺癌的预防及靶点治疗提供新的研究基础。
毛灿[10]（2020）在《珠海养殖花鲈流行病学及细菌生态调查》文中提出花鲈（Lateolabrax maculatus）是广盐性鱼类,在我国沿海地区均有分布,是上等的食用鱼类。花鲈在珠海市的产量分别约占广东省花鲈产量的80%、全国的50%,随着养殖规模扩大,密度增加,因病害问题造成的渔业损失越来越严重。由于缺乏长期系统的疾病学研究,花鲈养殖中病害及其发病机制的相关信息匮乏,导致防控技术的研究停滞不前。本研究针对此现象,对养殖花鲈进行周年流行病学调查,摸清一个养殖周期内病原种类与其时空变化的关系,分析病原生物特性及耐药性,同时结合环境和肠道微生物和耐药基因的分布,探讨疾病发生同微生物生态之间的关系。本研究在广东省珠海市花鲈养殖期采用定点定时采样同发病随机采样相结合的方式进行流行病学调查,细菌性病原确诊采用培养法分离纯化鉴定,病毒性病原采用巢氏PCR检测,寄生虫采用镜检法,摸排了珠海6个花鲈养殖场的病害情况。获得的疑似病原菌分别用纸片扩散法（K-B法）和斑马鱼攻毒试验进行药敏试验和毒力检测。随后利用16S rDNA扩增子测序和q PCR对花鲈肠道和养殖水体进行细菌组学和耐药基因检测,分析细菌分布、水质因子、耐药基因之间的相关性。本研究主要研究结果如下:（1）花鲈流行病学调查中,爱德华菌（Edwardsiella）和气单胞菌（Aeromonas）是本次调查的主要致病菌,爱德华菌检出率与气单胞菌检出率呈现正相关（P<0.05）。爱德华菌在全年均有较高的检出率,最低为50%左右,其中5月、7月和12月为分离高峰期,而气单胞菌检出率较爱德华菌有所降低,全年检出率波动较小。但本研究在5月发现有链球菌（Streptococcus）检出率爆发增长,6月、7月和10月有诺卡氏菌（Nocardia）检出率突增。花鲈养殖期真鲷虹彩病毒（Red Sea Bream Iridovirus,RSIV）全年均有检出,4-5月为主要的爆发期,其分布不受地理位置和养殖模式影响。花鲈苗期赤点石斑鱼神经坏死病毒（Red-spotted Grouper Nervous Necrosis Virus,RGNNV）和RSIV均能够检测到,其中RGNNV在苗期检出率高达100%,是危害花鲈苗最主要的病原。寄生虫主要以指环虫（Dactylogyrus）为主,其数量变化除爱德华菌外与其他病原无明显相关性。（2）本研究中共分离96株爱德华菌和105株气单胞菌,通过gyr B基因鉴定出87株杀鱼爱德华菌（E.piscicida）和75株维氏气单胞菌（A.veronii）。耐药谱分析显示,杀鱼爱德华菌对利福平（98.85%）、麦迪霉素（96.55%）、红霉素（95.40%）有较强的耐药性,对复方新诺明（28.73%）、阿莫西林（21.83%）、庆大霉素（13.79%）、新霉素（10.34%）、呋喃唑酮（3.45%）、诺氟沙星（2.29%）、氯霉素（2.29%）、多西环素（2.29%）、土霉素（1.15%）、氟苯尼考（1.14%）、恩诺沙星（0%）较为敏感;维氏气单胞菌对麦迪霉素（98.67%）、阿莫西林（98.67%）、利福平（85.33%）、青霉素（84.00%）、磺胺甲恶唑（82.67%）有较强的耐药性,对庆大霉素（2.67%）、呋喃唑酮（1.33%）、新霉素（1.33%）较为敏感。杀鱼爱德华菌共有32种耐药谱型且均为多重耐药菌株,多重耐药指数为0.423;维氏气单胞菌共有39种耐药谱型且均为多重耐药菌株,多重耐药指数为0.305。斑马鱼攻毒结果显示杀鱼爱德华菌和维氏气单胞菌均为中高毒力菌株,进一步的相关性分析揭示,杀鱼爱德华菌毒力与土霉素和氟苯尼考抗性呈正相关（P<0.01）,与呋喃唑酮抗性呈正相关（P<0.05）,维氏气单胞菌毒力与复方新诺明呈正相关（P<0.05）,其作用途径可能为直接连锁表达或通过生物适应性和代偿突变途径实现。杀鱼爱德华菌毒力与利福平和多西环素抗性呈负相关（P<0.01）。其作用途径可能为生物适应突变途径。（3）水体16S rDNA测定结果显示花鲈养殖池塘中主要为放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes）,肠道以厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门、拟杆菌门为主。水体中气单胞菌检出率与浮霉状菌门（Planctomycetes）呈现负相关;爱德华菌检出率与芽孢杆菌纲（Bacilli）和伯克氏菌科（Burkholderiaceae）呈现正相关,爱德华菌检出率与鱼孢菌科（Sporichthyaceae）呈现负相关（P<0.05）。肠道中气单胞菌检出率与放线菌门呈现正相关,爱德华菌检出率与未鉴定的蓝细菌科（Cyanobacteria）呈现正相关（P<0.05）。耐药基因结果显示20个耐药基因检测目标中,水体和肠道中均有11个被检出,水体中磺胺类基因sul1和大环内酯类基因ere A是主要的耐药基因,肠道以磺胺类基因sul1为主。水体和肠道RDA冗余分析中高丰度种群仅拟杆菌门与耐药基因呈正相关。环境因子中PO43—-P与水体中耐药基因呈现正相关,NO2--N与肠道中耐药基因呈现正相关。本研究中耐药基因传播可能以拟杆菌门为主,环境因子PO43--P和NO2--N可能分别为水体和肠道的耐药基因传播的推动力。其中花鲈养殖池塘水体随时间增加,耐药基因相对丰度逐步减少,肠道耐药基因与水体耐药基因差距甚远。
二、氟与健康的环境流行病学研究（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、氟与健康的环境流行病学研究（论文提纲范文）
（1）西藏牦牛源牛支原体生物学特性及感染兔肺脏转录组学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略语表(Abbreviation) |
| 第一章 文献综述 |
| 1 我国牦牛概况及其主要传染性疾病 |
| 1.1 我国牦牛概况 |
| 1.2 牦牛主要传染性疾病 |
| 2 牛支原体病研究进展 |
| 2.1 病原学 |
| 2.2 流行病学 |
| 2.3 临床症状与病理变化 |
| 2.4 致病机理 |
| 2.5 诊断方法 |
| 2.6 防控措施 |
| 3 支原体耐药性研究进展 |
| 4 mRNA和非编码RNA生物学特征概述 |
| 4.1 mRNA |
| 4.2 非编码RNA |
| 4.2.1 miRNA |
| 4.2.2 lncRNA |
| 4.2.3 circRNA |
| 4.2.4 ceRNA |
| 5 本研究的目的与意义 |
| 第二章 西藏牦牛源牛支原体的分离鉴定及其生物学特性研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 病料来源 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 主要仪器设备 |
| 1.4 试验用溶液的制备 |
| 1.5 培养基的制备 |
| 1.6 病原的分离培养与纯化 |
| 1.7 DNA提取及PCR鉴定 |
| 1.8 生长曲线的测定 |
| 1.9 生化特性试验 |
| 1.10 常用抗生素药物敏感性试验 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 病原的分离纯化与菌落形态观察 |
| 2.2 分离株PCR扩增结果 |
| 2.3 生长曲线测定结果 |
| 2.4 生化试验结果 |
| 2.5 药物敏感性试验结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三章 牛支原体西藏牦牛株对氟喹诺酮类抗生素的耐药机制研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 菌株来源 |
| 1.2 主要试剂 |
| 1.3 主要仪器设备 |
| 1.4 引物的设计与合成 |
| 1.5 牛支原体DNA提取 |
| 1.6 牛支原体标准液制备 |
| 1.7 氟喹诺酮类抗生素标准品的配制 |
| 1.8 最小抑菌浓度的测定 |
| 1.9 体外高度耐药株诱导 |
| 1.10 稳定耐药试验 |
| 1.11 交叉耐药试验 |
| 1.12 靶位突变分析 |
| 1.13 主动外排系统的初步确认 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 药物敏感性试验结果 |
| 2.2 牛支原体耐药株的体外诱导与耐药检测结果 |
| 2.3 氟喹诺酮类抗生素靶位基因的PCR扩增结果 |
| 2.4 氟喹诺酮类抗生素靶位基因突变分析结果 |
| 2.5 牛支原体主动外排系统的确认结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第四章 牛支原体西藏牦牛株的临床致病性研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 菌株来源 |
| 1.2 试验动物 |
| 1.3 主要试剂 |
| 1.4 主要仪器设备 |
| 1.5 菌株的复苏与浓度测定 |
| 1.6 鸡胚感染试验 |
| 1.7 家兔感染试验 |
| 1.8 肺脏的病理组织学观察 |
| 1.9 病原的PCR鉴定与分离 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 鸡胚感染试验结果 |
| 2.2 家兔感染试验结果 |
| 2.2.1 临床症状 |
| 2.2.2 体温变化 |
| 2.2.3 病理剖检变化 |
| 2.3 病理组织学观察 |
| 2.4 病原的PCR鉴定与分离 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第五章 牛支原体西藏牦牛株感染家兔后肺组织microRNA差异性分析 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 试验流程 |
| 1.3 信息分析流程 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 试验组与对照组Pearson相关性分析 |
| 2.2 Rfam数据库比对分析 |
| 2.3 检测到的miRNA统计分析 |
| 2.4 Repbase数据库比对分析 |
| 2.5 候选RNA长度分布 |
| 2.6 差异miRNA上下调统计 |
| 2.7 差异miRNA火山图 |
| 2.8 差异miRNA靶基因富集性分析 |
| 2.8.1 GO功能富集性柱状图 |
| 2.8.2 GO功能富集性散点图 |
| 2.8.3 差异miRNA靶基因KEGG通路富集性分析 |
| 2.9 miRNA成簇分析 |
| 2.10 miRNA保守性分析 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第六章 家兔感染牛支原体西藏牦牛株后lncRNA、circRNA的差异性及ceRNA网络构建 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 试验材料 |
| 1.2 试验流程 |
| 1.3 生物信息学分析 |
| 1.3.1 lncRNA生物信息分析方法 |
| 1.3.2 circRNA生物信息分析方法 |
| 1.4 ceRNA关联分析 |
| 2 结果与分析 |
| 2.1 差异mRNA表达结果 |
| 2.1.1 显着差异表达基因上下调频数统计 |
| 2.1.2 差异基因表达水平聚类分析 |
| 2.1.3 差异基因GO功能富集性分析 |
| 2.1.4 差异基因GO功能富集性散点图 |
| 2.1.5 差异基因KEGG通路富集性分析 |
| 2.2 差异lncRNA表达结果 |
| 2.2.1 lncRNA总体表达水平分析 |
| 2.2.2 显着差异表达lncRNA上下调频数统计 |
| 2.2.3 差异lncRNA表达水平聚类分析 |
| 2.3 lncRNA与 mRNA互作分析 |
| 2.3.1 lncRNA和 mRNA结构特征比较 |
| 2.3.2 lncRNA靶基因预测 |
| 2.3.3 lncRNA靶向差异基因GO功能富集分析 |
| 2.3.4 差异基因GO功能富集性散点图 |
| 2.3.5 lncRNA靶向差异基因KEGG通路富集分析 |
| 2.4 circRNA结果分析 |
| 2.4.1 circRNA结果分析 |
| 2.4.2 circRNA BS位点统计 |
| 2.4.3 circRNA类型统计 |
| 2.4.4 差异表达circRNA上下调频数统计 |
| 2.4.5 差异表达circRNA聚类分析 |
| 2.4.6 差异表达circRNA对应基因GO功能富集分析柱状图 |
| 2.4.7 差异表达circRNA对应基因KEGG通路富集性分析 |
| 2.5 ceRNA网络构建 |
| 2.5.1 miRNA与mRNA的靶向分析结果 |
| 2.5.2 miRNA与lncRNA的靶向分析结果 |
| 2.5.3 miRNA与circRNA的靶向分析结果 |
| 2.5.4 基于miRNA-mRNA、miRNA-lncRNA、miRNA-circRNA靶向关系构建ceRNA网络 |
| 3 小结 |
| 第七章 全文结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（2）贵州理疗热矿水（温泉）形成机理及其对人群健康的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 选题依据及研究意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 理疗热矿水(温泉)分类 |
| 1.2.2 理疗热矿水(温泉)水文地球化学演化机理 |
| 1.2.3 水文地球化学模拟 |
| 1.2.4 理疗热矿水(温泉)医学地质学 |
| 1.2.5 贵州理疗热矿水(温泉)研究程度及存在问题 |
| 1.3 研究目标、内容及技术路线 |
| 1.3.1 研究目标 |
| 1.3.2 研究内容 |
| 1.3.3 技术路线 |
| 1.4 关键科学问题及创新点 |
| 第二章 研究区概况 |
| 2.1 自然地理 |
| 2.1.1 地理位置 |
| 2.1.2 气候及气象 |
| 2.1.3 水文 |
| 2.1.4 地形地貌 |
| 2.1.5 社会经济概况 |
| 2.2 地质特征 |
| 2.2.1 地层岩性 |
| 2.2.2 岩相古地理 |
| 2.2.3 地质构造 |
| 2.2.4 水文地质 |
| 2.3 地热地质条件 |
| 2.3.1 热储单元结构特征 |
| 2.3.2 地热异常构造 |
| 2.3.3 地温场特征 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 理疗热矿水(温泉)地球化学特征 |
| 3.1 样品采集与测试 |
| 3.1.1 样品采集 |
| 3.1.2 样品测试 |
| 3.2 岩石地球化学特征 |
| 3.2.1 矿物岩石特征 |
| 3.2.2 主量元素特征 |
| 3.2.3 微量元素特征 |
| 3.2.4 稀土元素特征 |
| 3.3 水文地球化学特征 |
| 3.3.1 常量组份特征 |
| 3.3.2 微量组分特征 |
| 3.3.3 稀土元素特征 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 理疗热矿水(温泉)类型 |
| 4.1 地质成因类型 |
| 4.1.1 理疗热矿水(温泉)地质类型 |
| 4.1.2 理疗热矿水(温泉)地热系统类型 |
| 4.1.3 理疗热矿水(温泉)热储类型 |
| 4.2 理疗热矿水(温泉)分类 |
| 4.2.1 基于地质地球化学特征分类 |
| 4.2.2 基于统计学分类 |
| 4.3 理疗热矿水(温泉)类型 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 理疗热矿水(温泉)水文地球化学演化机理 |
| 5.1 样品采集与测试 |
| 5.1.1 样品采集 |
| 5.1.2 样品测试 |
| 5.2 热流体起源及深循环特征 |
| 5.2.1 热矿水起源 |
| 5.2.2 热矿水滞留时间 |
| 5.2.3 热储温度及温标理论 |
| 5.2.4 水岩平衡状态判断 |
| 5.2.5 热储温度估算 |
| 5.2.6 热储埋深及循环深度 |
| 5.3 主要水化学组分水文地球化学过程 |
| 5.3.1 常量组分水文地球化学过程 |
| 5.3.2 微量组分水文地球化学过程 |
| 5.4 稀土元素水文地球化学过程指示意义 |
| 5.4.1 REEs分异特征指示意义 |
| 5.4.2 Ce异常特征及其指示意义 |
| 5.4.3 Eu异常特征及其指示意义 |
| 5.5 同位素水文地球化学示踪 |
| 5.5.1 碳同位素 |
| 5.5.2 锶同位素 |
| 5.5.3 硫同位素 |
| 5.6 反向水文地球化学模拟 |
| 5.6.1 模拟的必要性和软件选择 |
| 5.6.2 反应路径的确定 |
| 5.6.3 可能的矿物相化学反应 |
| 5.6.4 模拟结果与分析 |
| 5.7 本章小结 |
| 第六章 理疗热矿水(温泉)形成机理研究 |
| 6.1 理疗热矿水(温泉)形成条件 |
| 6.1.1 热储层和盖层 |
| 6.1.2 构造 |
| 6.1.3 水源 |
| 6.1.4 热源 |
| 6.1.5 物质来源 |
| 6.2 理疗热矿水(温泉)成因模式 |
| 6.2.1 碳酸盐岩型理疗热矿水(温泉)形成过程 |
| 6.2.2 变质岩型理疗热矿水(温泉)形成过程 |
| 6.3 本章小结 |
| 第七章 理疗热矿水(温泉)与人群健康关联性 |
| 7.1 流行病学调查 |
| 7.1.1 调查方法 |
| 7.1.2 调查结果 |
| 7.2 典型理疗热矿水(温泉)与人群健康关联性 |
| 7.2.1 理疗热矿水(温泉)与人群健康关联性 |
| 7.2.2 理疗热矿水(温泉)对人群健康影响的环境地球化学机理探讨 |
| 7.3 本章小结 |
| 第八章 结论与建议 |
| 8.1 结论 |
| 8.2 建议 |
| 附表 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（3）孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育关联的出生队列研究 ——母体甲状腺功能的中介作用（论文提纲范文）
| 英文缩略语 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 研究背景 |
| 1 抗生素应用面广、消费量大 |
| 2 抗生素污染严重 |
| 3 孕期抗生素暴露普遍 |
| 4 孕期抗生素暴露对胎儿生长发育的影响存在争议 |
| 5 孕期抗生素暴露影响胎儿生长发育的潜在机制 |
| 6 当前研究存在局限 |
| 7 研究假设 |
| 8 参考文献 |
| 第二部分 |
| 研究一孕期多种抗生素暴露及其健康风险评估:重复测量分析 |
| 1 前言 |
| 2 对象与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 附件S1 |
| 研究二孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育关联的出生队列研究 |
| 1 前言 |
| 2 对象与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 附件S2 |
| 研究三母体甲状腺功能在孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育关联中的中介作用 |
| 1 前言 |
| 2 对象与方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 附件S3 |
| 综述 孕期抗生素暴露与子代生长发育的关联研究 |
| 5 参考文献 |
| 个人简介 |
| 致谢 |
（4）基于RANKL/OPG系统的DNA甲基化探讨甜菜碱对氟骨症的影响（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 甜菜碱及RANKL/OPG基因启动子区DNA甲基化与氟骨症关系的病例对照研究 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 第二部分 氟暴露对大鼠RANKL/OPG启动子区DNA甲基化的影响以及甜菜碱的拮抗作用 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 氟中毒表观遗传学发病机制研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（5）基于IMB模型的社区幼儿龋齿现状调查及防治对策研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 上海市浦东新区儿童龋齿患病及防治情况的回顾性调查 |
| 一、引言 |
| 二、资料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 基于IMB模型的幼儿家长龋齿防治行为影响因素调查 |
| 一、引言 |
| 二、资料与方法 |
| 三、结果 |
| 四、讨论 |
| 五、结论 |
| 参考文献 |
| 全文总结 |
| 文献综述 社区幼儿龋齿患病率及防治行为影响因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文情况说明 |
| 致谢 |
（6）不同地质背景区氟的分布特征与人体氟暴露水平研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究意义 |
| 1.3 研究现状与存在问题 |
| 1.3.1 氟理化性质 |
| 1.3.2 氟暴露对健康的影响 |
| 1.3.3 国外地方性氟中毒 |
| 1.3.4 国内地方性氟中毒 |
| 1.3.5 存在问题 |
| 1.3.6 人体暴露指标选择 |
| 1.4 研究内容 |
| 1.5 研究目标 |
| 1.6 研究方法 |
| 1.6.1 病区实地考察 |
| 1.6.2 实验方法 |
| 1.6.3 健康风险评估 |
| 1.7 技术路线 |
| 第二章 研究区域地质背景与环境要素中氟含量差异性 |
| 2.1 研究区地质环境背景差异 |
| 2.2 各区域环境要素的氟含量及差异性 |
| 2.2.1 饮水pH值、氟含量水平差异与分布特征 |
| 2.2.2 表层土壤F含量、pH分布差异与健康风险 |
| (1)主要利用类型土壤F含量与pH |
| (2)表层土壤健康风险分布 |
| 2.2.3 煤及粘土中的氟含量、pH分布差异与健康风险 |
| (1)煤及粘土中的氟含量、pH |
| (2)煤及粘土总氟的健康风险 |
| 2.2.4 食物中氟含量与健康风险 |
| (1)各区域食物中氟含量分布差异 |
| (2)燃煤烘烤辣椒和玉米的健康险 |
| 2.3 本章小结 |
| 第三章 各区域人体暴露指标中氟分布特征 |
| 3.1 A村居民头发和指甲中氟含量特征 |
| 3.1.1 A村居民不同年龄段头发和指甲中氟含量 |
| 3.1.2 A村不同性别居民头发和指甲中氟含量 |
| 3.2 B村的头发和指甲中氟的分布特征 |
| 3.3 C村居民头发和指甲中氟含量特征 |
| 3.3.1 C村居民不同年龄段头发和指甲中氟含量 |
| 3.3.2 C村不同性别居民头发和指甲中氟含量 |
| 3.4 总体样本氟暴露水平分布特征 |
| 3.4.1 不同年龄段氟暴露水平差异 |
| 3.4.2 不同性别及区域与氟含量的关系 |
| 3.5 氟暴露程度与暴露条件的关系 |
| 3.6 本章小结 |
| 第四章 各区域环境氟含量对人体氟暴露水平的影响 |
| 4.1 环境物质对人体氟暴露水平的影响率 |
| 4.2 各区域大米/白菜对人体头发、指甲氟暴露水平的影响 |
| 4.3 各区域辣椒、玉米氟含量对人体头发、指甲氟暴露水平的影响 |
| 4.3.1 晒干辣椒 |
| 4.3.2 煤烘辣椒 |
| 4.3.3 煤烘、晒干玉米 |
| 4.4 各区域饮水氟含量对人体头发、指甲氟暴露水平的影响 |
| 4.5 各区域表层土壤对人体头发、指甲氟暴露水平的影响 |
| 4.6 各区域煤、粘土氟对人体头发、指甲氟暴露水平的影响 |
| 4.6.1 煤的影响 |
| 4.6.2 粘土的影响 |
| 4.6.3 煤+粘土的影响 |
| 4.7 本章小结 |
| 第五章 结论与建议 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 不足与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 图版 |
（7）血清双酚A、全氟烷基化合物及糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的巢式病例对照研究（论文提纲范文）
| 全文缩写词 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 血清 BPA、糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的关联研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 血清 PFOA 和 PFOS、糖尿病遗传风险评分与 2 型糖尿病发生风险的关联研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 血清 BPA、PFOA 和 PFOS 共同暴露与 2 型糖尿病发生风险的关联研究 |
| 1 材料和方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 结论 |
| 创新点与局限性 |
| 参考文献 |
| 综述 双酚 A 和 2 型糖尿病关联的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 博士研究生期间工作小结（2015.09-2020.04） |
| 致谢 |
（8）全氟辛酸诱导肝细胞脂质代谢紊乱的机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一部分 全氟辛酸与脂质代谢紊乱的相关性研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 环境污染物PFOA暴露对肝细胞脂质代谢的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 全氟辛酸对肝细胞的PPARα/ERα/HNF4α信号通路的响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 文献综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间发表文章 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文论文1 |
| 英文论文2 |
（9）典型全氟类化合物与乳腺癌的关系及其机制初探（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、全氟类化合物与乳腺癌发病关系的研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 乳腺癌的筛查及诊断标准 |
| 1.1.3 流行病学调查及生物样本的收集 |
| 1.1.4 全氟类化合物的检测 |
| 1.1.5 统计分析 |
| 1.1.6 质量控制 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 研究人群基本特征描述 |
| 1.2.2 全氟类化合物暴露水平 |
| 1.2.3 各全氟类化合物水平间的相关性 |
| 1.2.4 其他因素与乳腺癌的关系 |
| 1.2.5 全氟类化合物(连续变量)与乳腺癌的关系 |
| 1.2.6 全氟类化合物(等级变量)与乳腺癌的关系 |
| 1.2.7 全氟类化合物子类总物质与乳腺癌的关系 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 全氟类化合物内暴露水平国内外比较 |
| 1.3.2 全氟类化合物与乳腺癌的关系 |
| 1.4 小结 |
| 二、全氟类化合物与不同分型乳腺癌之间的关系 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 乳腺癌患者各项疾病指标与流行病学调查信息收集 |
| 2.1.4 统计分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 乳腺癌人群基本情况描述 |
| 2.2.2 全氟类化合物与不同分型乳腺癌之间的关系 |
| 2.2.3 全氟类化合物与乳腺癌患者中ER表达的关系 |
| 2.2.4 全氟类化合物与乳腺癌患者中PR表达的关系 |
| 2.2.5 全氟类化合物与乳腺癌患者肿瘤大小的关系 |
| 2.2.6 全氟类化合物与乳腺癌患者淋巴受累情况的关系 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 全氟类化合物对不同分型乳腺癌的影响 |
| 2.3.2 全氟类化合物对乳腺癌不同特征的影响 |
| 2.4 小结 |
| 三、PFOA对两种乳腺癌细胞增殖、迁移、侵袭的影响 |
| 3.1 材料和方法 |
| 3.1.1 PFOA基本信息及配置方法 |
| 3.1.2 细胞培养与细胞传代 |
| 3.1.3 细胞活性实验(CCK-8) |
| 3.1.4 细胞侵袭、迁移(Transwell) |
| 3.1.5 细胞周期(流式细胞仪) |
| 3.1.6 基因表达情况(RT-PCR) |
| 3.1.7 统计分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 PFOA对 MDA-MB-231和MCF7 细胞增殖的影响 |
| 3.2.2 PFOA对 MDA-MB-231和MCF7 细胞周期的影响 |
| 3.2.3 PFOA对 MDA-MB-231及MCF7 细胞迁移及侵袭的影响 |
| 3.2.4 PFOA对 MDA-MB-231和MCF7 相关基因表达水平的影响 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 PFOA对乳腺癌细胞增殖及细胞周期的影响 |
| 3.3.2 PFOA对乳腺癌细胞迁移、侵袭的影响及其可能的机制 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 全氟类化合物对乳腺癌影响的流行病学研究及实验室研究现状 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）珠海养殖花鲈流行病学及细菌生态调查（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 流行病学调查研究进展 |
| 1.1.1 基础流行病学的研究 |
| 1.1.2 分子流行病学 |
| 1.2 鱼类主要细菌性病原 |
| 1.2.1 气单胞菌属 |
| 1.2.2 爱德华菌属 |
| 1.2.3 美人鱼发光杆菌 |
| 1.2.4 无乳链球菌 |
| 1.2.5 诺卡氏菌 |
| 1.3 鱼类细菌生态 |
| 1.3.1 水体生态多样性 |
| 1.3.2 鱼类肠道生态多样性 |
| 1.4 耐药基因的来源 |
| 1.4.1 耐药基因 |
| 1.4.2 耐药基因在环境中的分布与传播 |
| 1.5 花鲈研究进展 |
| 1.6 研究目的与意义 |
| 1.7 研究内容 |
| 第二章 珠海养殖花鲈流行性病害调查 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 实验材料与仪器 |
| 2.1.2 样品来源 |
| 2.1.3 样品处理 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 花鲈主要疾病的病症 |
| 2.2.2 花鲈细菌检测结果 |
| 2.2.3 花鲈病毒检测结果 |
| 2.2.4 花鲈寄生虫检测结果 |
| 本章小结 |
| 第三章 花鲈源杀鱼爱德华菌毒力及耐药相关性分析 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 样品来源 |
| 3.1.2 实验材料与仪器 |
| 3.1.3 实验方法 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.2.1 细菌鉴定及耐药谱分析 |
| 3.2.2 杀鱼爱德华菌毒力与耐药相关性分析 |
| 本章小结 |
| 第四章 花鲈源维氏气单胞菌毒力及耐药相关性分析 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 样品来源 |
| 4.1.2 实验材料与仪器 |
| 4.1.3 实验方法 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 细菌鉴定及耐药谱 |
| 4.2.2 维氏气单胞菌毒力与耐药相关性分析 |
| 本章小结 |
| 第五章 花鲈养殖池塘水体及肠道细菌多样性和 ARGs 研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 水体样品采集 |
| 5.1.2 花鲈肠道内容物的采取 |
| 5.1.3 样品预处理 |
| 5.1.4 实验材料与仪器 |
| 5.1.5 实验方法及数据分析 |
| 5.2 结果与讨论 |
| 5.2.1 序列丰度和α-多样性分析 |
| 5.2.2 花鲈养殖池塘水体及肠道中细菌群落构成 |
| 5.2.3 花鲈养殖池塘水体及肠道耐药基因分布 |
| 5.2.4 花鲈养殖池塘水体及花鲈肠道相关性分析 |
| 本章小结 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 硕士期间学术成果 |
| 致谢 |
四、氟与健康的环境流行病学研究（论文参考文献）
- [1]西藏牦牛源牛支原体生物学特性及感染兔肺脏转录组学研究[D]. 牛家强. 华中农业大学, 2021
- [2]贵州理疗热矿水（温泉）形成机理及其对人群健康的影响[D]. 陈正山. 贵州大学, 2021(11)
- [3]孕期低剂量抗生素暴露与胎儿生长发育关联的出生队列研究 ——母体甲状腺功能的中介作用[D]. 耿梦龙. 安徽医科大学, 2021
- [4]基于RANKL/OPG系统的DNA甲基化探讨甜菜碱对氟骨症的影响[D]. 陈婷. 遵义医科大学, 2021
- [5]基于IMB模型的社区幼儿龋齿现状调查及防治对策研究[D]. 陈洁如. 中国人民解放军海军军医大学, 2020(05)
- [6]不同地质背景区氟的分布特征与人体氟暴露水平研究[D]. 何令令. 贵州大学, 2020
- [7]血清双酚A、全氟烷基化合物及糖尿病遗传风险评分与2型糖尿病发生风险的巢式病例对照研究[D]. 王飞. 华中科技大学, 2020(01)
- [8]全氟辛酸诱导肝细胞脂质代谢紊乱的机制研究[D]. 惠宗光. 山东大学, 2020(12)
- [9]典型全氟类化合物与乳腺癌的关系及其机制初探[D]. 单安琪. 天津医科大学, 2020(06)
- [10]珠海养殖花鲈流行病学及细菌生态调查[D]. 毛灿. 上海海洋大学, 2020(02)